前  言

多發(fā)性骨髓瘤屬于第二大常見(jiàn)的血液系統(tǒng)惡性腫瘤，起源于骨髓造血組織的漿細(xì)胞惡性增殖。首-發(fā)癥狀表現(xiàn)為非特異性，如腰疼、反復(fù)感染等，造成誤診、漏診率較高，且難治-愈易復(fù)發(fā)。目前臨床上的治療有靶向治療、放療、化療、干細(xì)胞移植等，靶向CD38、BCMA免疫療法顯著，但仍有部分病人會(huì)復(fù)發(fā)。因此開(kāi)發(fā)下一代療法迫在眉睫，靶向GPRC5D在臨床試驗(yàn)中表現(xiàn)良好，具有極大潛力。

01 GPRC5D與多發(fā)性骨髓瘤

多發(fā)性骨髓瘤（Multiple Myeloma，MM）是僅次于非霍奇金淋巴瘤的第二大常見(jiàn)血液學(xué)惡性腫瘤，會(huì)導(dǎo)致廣泛的骨骼破壞、骨質(zhì)減少及病理性骨折。雖然目前已有能夠緩解病情的藥物，但無(wú)法痊-愈且易復(fù)發(fā)。隨著用藥的增多，復(fù)發(fā)間隙會(huì)變短，惡性程度會(huì)加重，可能會(huì)發(fā)展為復(fù)發(fā)難治多發(fā)性骨髓瘤（RRMM）。目前MM的治療主要采用CD38單抗聯(lián)合蛋白酶抑制劑、免疫調(diào)節(jié)劑的方法。靶向BCMA免疫療法效果較好，相關(guān)的ADC、CAR-T療法先后獲批上市。但是目前尚未解決MM患者獲得緩解后仍會(huì)復(fù)發(fā)的難題，尤其是BCMA低表達(dá)或陰性的患者治療效果不樂(lè)觀，還需尋找新的治療靶點(diǎn)解決MM治療的難題。

GPRC5D（G protein-coupled receptor class C group 5 member D）是一種G蛋白偶聯(lián)孤兒受體，屬于7次跨膜蛋白。在正常組織表達(dá)有限，通常僅-限于毛囊，但在MM細(xì)胞中卻特異性高表達(dá)。研究發(fā)現(xiàn)，GPRC5D mRNA的表達(dá)量與漿細(xì)胞負(fù)荷和基因畸變相關(guān)。數(shù)據(jù)顯示65%的多發(fā)性骨髓瘤患者中GPRC5D有超過(guò)50%的表達(dá)閾值。GPRC5D激活多個(gè)信號(hào)通路，包括細(xì)胞增殖、生存和遷移的途徑，促進(jìn)MM細(xì)胞的生長(zhǎng)和擴(kuò)散。GPRC5D已被證明獨(dú)立于BCMA在骨髓瘤細(xì)胞表面表達(dá)，并已被確定為該適應(yīng)癥的替代免疫治療靶抗原。因此，針對(duì)GPRC5D的靶向治療成為MM治療的新方向。

GPRC5D在多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞中特異性表達(dá)（源自：Smith et al）

02 靶向GPRC5D藥物的研發(fā)進(jìn)展

GPRC5D作為一種全新的MM治療靶點(diǎn)，目前已有雙抗、ADC、CAR-T細(xì)胞、CAR-NK細(xì)胞等藥物形式。強(qiáng)生Talquetamab（JNJ-64407564）已獲得FDA的突破性療法和孤兒藥認(rèn)定，獲批上市時(shí)間為2023年1月24日。近期南京維立志博自主研發(fā)的GPRC5D/CD3雙特異性抗體LBL-034治療復(fù)發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤（RRMM）臨床試驗(yàn)分別獲得NMPA和FDA的批準(zhǔn)，受到業(yè)內(nèi)人士的廣泛關(guān)注。

部分在研GPRC5D藥物

數(shù)據(jù)源自藥融云數(shù)據(jù)庫(kù)

03 義翹神州助力GPRC5D藥物開(kāi)發(fā)

GPRC5D作為7次跨膜蛋白，結(jié)構(gòu)非常復(fù)雜，抗原制備、抗體開(kāi)發(fā)和活性分析等都具有很大的挑戰(zhàn)。基于多次跨膜蛋白開(kāi)發(fā)平臺(tái)，義翹神州成功制備出VLP、去垢劑、Nanodisc三種形式的GPRC5D跨膜蛋白產(chǎn)品，滿足動(dòng)物免疫、ELISA、SPR、BLI檢測(cè)、CAR陽(yáng)性率檢測(cè)及細(xì)胞實(shí)驗(yàn)等不同的應(yīng)用場(chǎng)景，全面支持GPRC5D藥物開(kāi)發(fā)。

GPRC5D跨膜蛋白產(chǎn)品

?義翹神州GPRC5D產(chǎn)品驗(yàn)證數(shù)據(jù)

如上，GPRC5D跨膜蛋白產(chǎn)品均為HEK293表達(dá)，產(chǎn)品經(jīng)ELISA、SPR、BLI驗(yàn)證，具有高生物活性及高批間一致性，歡迎客戶選購(gòu)。VLP形式的GPRC5D靶點(diǎn)蛋白，具有天然的完整構(gòu)象，還有熒光標(biāo)記和生物素標(biāo)記蛋白供選擇。

Human GPRC5D-VLP (Full Length) Protein (Cat: 24447-HNAH)

高活性：ELISA

Immobilized Human GPRC5D-VLP (Full Length) Protein at 5 μg/mL (100 μL/well) binds anti-GPRC5D antibody.

高批間一致性：ELISA

Immobilized Human GPRC5D-VLP (Full Length) Protein at 5 μg/mL (100 μL/well) binds anti-GPRC5D antibody.

Human GPRC5D-Detergent Protein (His & FLAG Tag) (Cat: 24447-H18H-DD)

高活性：ELISA

Immobilized Human GPRC5D-Detergent Protein (His & FLAG Tag) at 5 μg/mL (100 μL/well) on Nickel coated plate binds anti-human GPRC5D antibody.

高親和力：BLI

Loaded anti-GPRC5D antibody on Protein A Biosensor binds Human GPRC5D-Detergent Protein (His & FLAG Tag) with an affinity constant of 58.1 nM as determined in BLI assay.

Human GPRC5D-Nanodisc Protein (His & FLAG Tag) (Cat: 24447-H18H-NA)

高活性：ELISA

 Immobilized Human GPRC5D-Nanodisc Protein (His & FLAG Tag) at 5 μg/mL (100 μL/well) can bind anti-Human GPRC5D antibody.

高親和力：SPR

Captured anti-GPRC5D antibody on anti-Human IgG Fc via CM5 Chip binds Human GPRC5D-Nanodisc Protein (His & FLAG Tag) with an affinity constant of 9.609 nM as determined in a SPR assay.

【參考文獻(xiàn)】

1. Smith, et al. GPRC5D is a target for the immunotherapy of multiple myeloma with rationally designed CAR T cells. Science translational medicine, 2019

2. Pillarisetti, et al. A T-cell-redirecting bispecific G-protein-coupled receptor class 5 member D x CD3 antibody to treat multiple myeloma. Blood, 2020

3. Tatsushi Kodama, et al. Anti-GPRC5D/CD3 Bispecific T-Cell-Redirecting Antibody for the Treatment of Multiple Myeloma. Mol Cancer Ther, 2019.

4. Chari A, Minnema MC, et al. Talquetamab, a T-Cell-Redirecting GPRC5D Bispecific Antibody for Multiple Myeloma. N Engl J Med, 2022. doi:10.1056/NEJMoa2204591

5. Joshua Li, et al. The Molecule Pages database. Nature. 2002

6. Hauser, et al. Trends in GPCR drug discovery: new agents, targets and indications. Nat Rev Drug Discov. 2017

7. LekhaMikkilineni and Kochenderfer. CAR T cell therapies for patients with multiple myeloma. Nat Rev Clioncol. 2021