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            揭開(kāi)GPRC5D靶點(diǎn)的神秘面紗,助力多發(fā)性骨髓瘤藥物開(kāi)發(fā)

            來(lái)源:北京義翹神州科技股份有限公司   2023年10月10日 16:55  

            前  言

            多發(fā)性骨髓瘤屬于第二大常見(jiàn)的血液系統(tǒng)惡性腫瘤,起源于骨髓造血組織的漿細(xì)胞惡性增殖。首-發(fā)癥狀表現(xiàn)為非特異性,如腰疼、反復(fù)感染等,造成誤診、漏診率較高,且難治-愈易復(fù)發(fā)。目前臨床上的治療有靶向治療、放療、化療、干細(xì)胞移植等,靶向CD38、BCMA免疫療法顯著,但仍有部分病人會(huì)復(fù)發(fā)。因此開(kāi)發(fā)下一代療法迫在眉睫,靶向GPRC5D在臨床試驗(yàn)中表現(xiàn)良好,具有極大潛力。

            01 GPRC5D與多發(fā)性骨髓瘤

            多發(fā)性骨髓瘤(Multiple Myeloma,MM)是僅次于非霍奇金淋巴瘤的第二大常見(jiàn)血液學(xué)惡性腫瘤,會(huì)導(dǎo)致廣泛的骨骼破壞、骨質(zhì)減少及病理性骨折。雖然目前已有能夠緩解病情的藥物,但無(wú)法痊-愈且易復(fù)發(fā)。隨著用藥的增多,復(fù)發(fā)間隙會(huì)變短,惡性程度會(huì)加重,可能會(huì)發(fā)展為復(fù)發(fā)難治多發(fā)性骨髓瘤(RRMM)。目前MM的治療主要采用CD38單抗聯(lián)合蛋白酶抑制劑、免疫調(diào)節(jié)劑的方法。靶向BCMA免疫療法效果較好,相關(guān)的ADC、CAR-T療法先后獲批上市。但是目前尚未解決MM患者獲得緩解后仍會(huì)復(fù)發(fā)的難題,尤其是BCMA低表達(dá)或陰性的患者治療效果不樂(lè)觀,還需尋找新的治療靶點(diǎn)解決MM治療的難題。

            GPRC5D(G protein-coupled receptor class C group 5 member D)是一種G蛋白偶聯(lián)孤兒受體,屬于7次跨膜蛋白。在正常組織表達(dá)有限,通常僅-限于毛囊,但在MM細(xì)胞中卻特異性高表達(dá)。研究發(fā)現(xiàn),GPRC5D mRNA的表達(dá)量與漿細(xì)胞負(fù)荷和基因畸變相關(guān)。數(shù)據(jù)顯示65%的多發(fā)性骨髓瘤患者中GPRC5D有超過(guò)50%的表達(dá)閾值。GPRC5D激活多個(gè)信號(hào)通路,包括細(xì)胞增殖、生存和遷移的途徑,促進(jìn)MM細(xì)胞的生長(zhǎng)和擴(kuò)散。GPRC5D已被證明獨(dú)立于BCMA在骨髓瘤細(xì)胞表面表達(dá),并已被確定為該適應(yīng)癥的替代免疫治療靶抗原。因此,針對(duì)GPRC5D的靶向治療成為MM治療的新方向。

            揭開(kāi)GPRC5D靶點(diǎn)的神秘面紗,助力多發(fā)性骨髓瘤藥物開(kāi)發(fā)

             

            GPRC5D在多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞中特異性表達(dá)(源自:Smith et al)

            02 靶向GPRC5D藥物的研發(fā)進(jìn)展

            GPRC5D作為一種全新的MM治療靶點(diǎn),目前已有雙抗、ADC、CAR-T細(xì)胞、CAR-NK細(xì)胞等藥物形式。強(qiáng)生Talquetamab(JNJ-64407564)已獲得FDA的突破性療法和孤兒藥認(rèn)定,獲批上市時(shí)間為2023年1月24日。近期南京維立志博自主研發(fā)的GPRC5D/CD3雙特異性抗體LBL-034治療復(fù)發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤(RRMM)臨床試驗(yàn)分別獲得NMPA和FDA的批準(zhǔn),受到業(yè)內(nèi)人士的廣泛關(guān)注。

            部分在研GPRC5D藥物

            名稱

            靶點(diǎn)

            適應(yīng)癥

            類型

            研發(fā)進(jìn)度

            Talquetamab

            CD3、GPRC5D

            MM

            雙抗

            批準(zhǔn)上市

            RG6234

            CD3、GPRC5D

            MM

            雙抗

            臨床Ⅰ期

            GPA-0039

            CD3、GPRC5D

            MM

            雙抗

            臨床前

            Ori-CAR-017

            GPRC5D

            MM、實(shí)體瘤

            CAR-T

            臨床Ⅰ期

            BMS-986393

            GPRC5D

            MM

            CAR-T

            臨床Ⅰ期

            RD-138

            GPRC5D

            MM

            CAR-T

            臨床Ⅰ期

            MCARH-109

            GPRC5D

            MM

            CAR-T

            臨床Ⅰ期

            LM-305

            GPRC5D

            MM

            ADC

            臨床Ⅱ期

            SNC-112

            BCMA、GPRC5D

            MM

            CAR-NK

            臨床前

            FT-555

            CD38、FCGR3B、GPRC5D、IL-15

            MM

             

            CAR-NK

             

            臨床前

             

            數(shù)據(jù)源自藥融云數(shù)據(jù)庫(kù)

            03 義翹神州助力GPRC5D藥物開(kāi)發(fā)

            GPRC5D作為7次跨膜蛋白,結(jié)構(gòu)非常復(fù)雜,抗原制備、抗體開(kāi)發(fā)和活性分析等都具有很大的挑戰(zhàn)。基于多次跨膜蛋白開(kāi)發(fā)平臺(tái),義翹神州成功制備出VLP、去垢劑、Nanodisc三種形式的GPRC5D跨膜蛋白產(chǎn)品,滿足動(dòng)物免疫、ELISA、SPR、BLI檢測(cè)、CAR陽(yáng)性率檢測(cè)及細(xì)胞實(shí)驗(yàn)等不同的應(yīng)用場(chǎng)景,全面支持GPRC5D藥物開(kāi)發(fā)。

            GPRC5D跨膜蛋白產(chǎn)品

            貨號(hào)

            表達(dá)宿主

            制備平臺(tái)

            活性

            24447-HNAH1

            HEK293

            VLP

            已檢測(cè)

            24447-HNAH

            HEK293

            VLP

            已檢測(cè)

            24447-HNAH-B

            HEK293

            VLP

            已檢測(cè)

            5A4669-M25H

            HEK293

            VLP

            已檢測(cè)

            24447-H18H-DD

            HEK293

            去垢劑

            已檢測(cè)

            24447-H18H-NA

            HEK293

            Nanodisc

            已檢測(cè)

             

            ?義翹神州GPRC5D產(chǎn)品驗(yàn)證數(shù)據(jù)

            如上,GPRC5D跨膜蛋白產(chǎn)品均為HEK293表達(dá),產(chǎn)品經(jīng)ELISA、SPR、BLI驗(yàn)證,具有高生物活性及高批間一致性,歡迎客戶選購(gòu)。VLP形式的GPRC5D靶點(diǎn)蛋白,具有天然的完整構(gòu)象,還有熒光標(biāo)記和生物素標(biāo)記蛋白供選擇。

            Human GPRC5D-VLP (Full Length) Protein (Cat: 24447-HNAH)

            高活性:ELISA

            揭開(kāi)GPRC5D靶點(diǎn)的神秘面紗,助力多發(fā)性骨髓瘤藥物開(kāi)發(fā)

            Immobilized Human GPRC5D-VLP (Full Length) Protein at 5 μg/mL (100 μL/well) binds anti-GPRC5D antibody.

             

             

            高批間一致性:ELISA

            揭開(kāi)GPRC5D靶點(diǎn)的神秘面紗,助力多發(fā)性骨髓瘤藥物開(kāi)發(fā)

            Immobilized Human GPRC5D-VLP (Full Length) Protein at 5 μg/mL (100 μL/well) binds anti-GPRC5D antibody.

             

            Human GPRC5D-Detergent Protein (His & FLAG Tag) (Cat: 24447-H18H-DD)

             

            高活性:ELISA

             

            揭開(kāi)GPRC5D靶點(diǎn)的神秘面紗,助力多發(fā)性骨髓瘤藥物開(kāi)發(fā)

            Immobilized Human GPRC5D-Detergent Protein (His & FLAG Tag) at 5 μg/mL (100 μL/well) on Nickel coated plate binds anti-human GPRC5D antibody.

             

             

            高親和力:BLI


            揭開(kāi)GPRC5D靶點(diǎn)的神秘面紗,助力多發(fā)性骨髓瘤藥物開(kāi)發(fā)

            Loaded anti-GPRC5D antibody on Protein A Biosensor binds Human GPRC5D-Detergent Protein (His & FLAG Tag) with an affinity constant of 58.1 nM as determined in BLI assay.

             

            Human GPRC5D-Nanodisc Protein (His & FLAG Tag) (Cat: 24447-H18H-NA)

            高活性:ELISA


            揭開(kāi)GPRC5D靶點(diǎn)的神秘面紗,助力多發(fā)性骨髓瘤藥物開(kāi)發(fā)

             Immobilized Human GPRC5D-Nanodisc Protein (His & FLAG Tag) at 5 μg/mL (100 μL/well) can bind anti-Human GPRC5D antibody.

             

             

            高親和力:SPR


            揭開(kāi)GPRC5D靶點(diǎn)的神秘面紗,助力多發(fā)性骨髓瘤藥物開(kāi)發(fā)

            Captured anti-GPRC5D antibody on anti-Human IgG Fc via CM5 Chip binds Human GPRC5D-Nanodisc Protein (His & FLAG Tag) with an affinity constant of 9.609 nM as determined in a SPR assay.

            【參考文獻(xiàn)】

            1. Smith, et al. GPRC5D is a target for the immunotherapy of multiple myeloma with rationally designed CAR T cells. Science translational medicine, 2019

             

            2. Pillarisetti, et al. A T-cell-redirecting bispecific G-protein-coupled receptor class 5 member D x CD3 antibody to treat multiple myeloma. Blood, 2020

             

            3. Tatsushi Kodama, et al. Anti-GPRC5D/CD3 Bispecific T-Cell-Redirecting Antibody for the Treatment of Multiple Myeloma. Mol Cancer Ther, 2019.

             

            4. Chari A, Minnema MC, et al. Talquetamab, a T-Cell-Redirecting GPRC5D Bispecific Antibody for Multiple Myeloma. N Engl J Med, 2022. doi:10.1056/NEJMoa2204591

             

            5. Joshua Li, et al. The Molecule Pages database. Nature. 2002

             

            6. Hauser, et al. Trends in GPCR drug discovery: new agents, targets and indications. Nat Rev Drug Discov. 2017

             

            7. LekhaMikkilineni and Kochenderfer. CAR T cell therapies for patients with multiple myeloma. Nat Rev Clioncol. 2021

             


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