2011年10月3日，瑞典*科學(xué)院將本年度諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)授予了三位免疫學(xué)家：美國斯克里普斯(Scripps)研究所的博伊特勒(Bruce Beutler)，法國國家科學(xué)研究中心的奧夫曼(Jules Hoffman)以及美國洛克菲勒(Rockefeller)大學(xué)的斯坦曼(Ralph Steinman)，以表彰他們“揭示了免疫系統(tǒng)激活的關(guān)鍵原理，革命性地改變了我們對(duì)免疫系統(tǒng)的理解”。其中，博伊特勒與奧夫曼發(fā)現(xiàn)了固有免疫(innate immunity)中重要的受體蛋白(Toll樣受體)與功能。而斯坦曼則是發(fā)現(xiàn)了免疫系統(tǒng)中一種新型細(xì)胞——樹突狀細(xì)胞及其在適應(yīng)性免疫(Adaptive immunity)中的重要作用，并獨(dú)享一半獎(jiǎng)金。遺憾的是，斯坦曼在諾貝爾獎(jiǎng)?lì)C布前三天因胰腺癌去世。這三位科學(xué)家的工作極大地加深了人們對(duì)免疫功能及其調(diào)節(jié)的理解。同時(shí)，他們的成果也為預(yù)防及治療感染、炎癥、自身免疫及癌癥等疾病提供了新的路徑。

發(fā)現(xiàn)歷史

　　斯坦曼出生于加拿大蒙特利爾一個(gè)猶太人家庭，早年就讀于麥吉爾(McGill)大學(xué)。畢業(yè)后，他前往哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院學(xué)習(xí)，但他沒有成為一名醫(yī)生，而是選擇到洛克菲勒大學(xué)科恩(Zanvil Cohn)的實(shí)驗(yàn)室攻讀博士后。1973年，斯坦曼與科恩一起發(fā)現(xiàn)了小鼠脾臟以及淋巴結(jié)中一種新型細(xì)胞，他們將其命名為樹突狀細(xì)胞，并在美國《實(shí)驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志》(Journal of Experimental Medicine)上發(fā)表。此后兩年，他們進(jìn)一步的研究表明，這種在小鼠外周淋巴組織中數(shù)量很少的細(xì)胞對(duì)T淋巴細(xì)胞的激活很重要。然而，在當(dāng)時(shí)這一結(jié)果并未被多數(shù)免疫學(xué)家重視。1993年，科恩去世。但是，斯坦曼仍然堅(jiān)持樹突狀細(xì)胞的研究。

　　隨著樹突狀細(xì)胞分離純化及體外培養(yǎng)技術(shù)的成熟，斯坦曼以及其他免疫學(xué)家獲得越來越多的研究結(jié)果，證實(shí)樹突狀細(xì)胞是一種重要的抗原提呈細(xì)胞，它捕獲及處理抗原后，提呈給T淋巴細(xì)胞，誘導(dǎo)T淋巴細(xì)胞激活或耐受。2001年，斯坦曼當(dāng)選美國科學(xué)院院士，并于2007年獲阿爾伯特·拉斯克(Albert Lasker)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究獎(jiǎng)。就在去世前不久，斯坦曼和他女兒開玩笑說：“我必需撐住，撐到諾貝爾獎(jiǎng)?lì)C獎(jiǎng)的那天，因?yàn)樗麄儾话l(fā)給已經(jīng)去世的人。”諾貝爾基金會(huì)的章程規(guī)定，獎(jiǎng)項(xiàng)不能被追授。因此，許多在科學(xué)上做出重大貢獻(xiàn)的科學(xué)家因離世而無緣諾貝爾獎(jiǎng)。斯坦曼的去世給諾貝爾評(píng)審委員會(huì)帶來從未遇到的問題。委員會(huì)經(jīng)商議后決定，保留斯坦曼所獲獎(jiǎng)項(xiàng)。

　　奧夫曼出生于盧森堡，早年就讀于法國斯*堡(Strasbourg)大學(xué)，獲哲學(xué)博士學(xué)位，并在德國從事博士后研究。隨后，奧夫曼回到斯*堡。2007年，他當(dāng)選法國科學(xué)院院長。1996年，奧夫曼領(lǐng)導(dǎo)的實(shí)驗(yàn)室在果蠅對(duì)微生物抵抗力的研究中發(fā)現(xiàn)了一個(gè)重要基因——Toll。他們的結(jié)果顯示，Toll基因突變的果蠅在感染細(xì)菌或真菌時(shí)不能抵御感染，并很快死亡。一年后，另一組科學(xué)家在人體中發(fā)現(xiàn)了類似Toll樣的基因，Toll基因編碼的蛋白表達(dá)在細(xì)胞表面，可作為受體接受外來信號(hào)。

　　不久后，戈多夫斯基(Paul Godowski)實(shí)驗(yàn)室報(bào)道了細(xì)菌脂多糖(lipopolysaccharides，LPS)誘導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)依賴于Toll樣受體。LPS是一種細(xì)菌內(nèi)毒素，可導(dǎo)致嚴(yán)重的敗血癥性休克。但是，LPS是如何引發(fā)嚴(yán)重感染的原因一直困擾臨床醫(yī)生和科學(xué)家。1998年，博伊特勒領(lǐng)導(dǎo)的實(shí)驗(yàn)室發(fā)現(xiàn)，在小鼠中突變Toll樣受體基因可使小鼠不再發(fā)展LPS誘導(dǎo)的敗血癥，因此證實(shí)LPS是通過Toll樣受體起作用的。這些發(fā)現(xiàn)隨后引發(fā)了大量的相關(guān)基礎(chǔ)與應(yīng)用研究。博伊特勒出生于美國南加州，早年就讀于加利福尼亞大學(xué)，并在23歲時(shí)獲芝加哥大學(xué)醫(yī)學(xué)博士學(xué)位。博伊特勒的父親從事血液學(xué)及醫(yī)學(xué)遺傳研究。博伊特勒兒時(shí)便對(duì)生物學(xué)產(chǎn)生了興趣，并在他父親的實(shí)驗(yàn)室做一點(diǎn)實(shí)驗(yàn)。后來，博伊特勒曾經(jīng)在布勞德(Abraham Braude)的實(shí)驗(yàn)室工作。布勞德是一位研究LPS的專家。這些經(jīng)歷對(duì)博伊特勒以后從事LPS的研究不無裨益。值得一提的是，1985年博伊特勒*個(gè)分離了小鼠腫瘤壞死因子。這種細(xì)胞因子在免疫調(diào)節(jié)及許多疾病中起廣泛而重要的作用。后來，他制備了能夠中和腫瘤壞死因子的重組蛋白，這種重組蛋白已被用于治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、克羅恩病、銀屑病及多種炎癥。

科學(xué)意義

　　免疫系統(tǒng)的主要功能是能夠識(shí)別“自我”，并抵御外來病原體的感染。為此，免疫系統(tǒng)設(shè)有兩道防線，*道防線被稱為先天免疫或固有免疫，它在進(jìn)化中相對(duì)穩(wěn)定，幾乎存在于所有動(dòng)植物中。固有免疫的特點(diǎn)是即時(shí)性和非特異性，它包括多種組織和細(xì)胞如皮膚組織、肥大細(xì)胞、殺傷細(xì)胞及具有吞噬功能的細(xì)胞(如巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞)等。當(dāng)病毒、細(xì)菌或寄生蟲入侵機(jī)體后，固有免疫系統(tǒng)迅速做出反應(yīng)，以消滅入侵者。

　　如*道防線不能有效中止感染，機(jī)體啟動(dòng)第二道防線，即獲得性免疫，又稱適應(yīng)性免疫。它是脊椎動(dòng)物從進(jìn)化中發(fā)展出的一種復(fù)雜的免疫應(yīng)答形式，主要由T、B淋巴細(xì)胞發(fā)揮作用，具有高度特異性以及免疫記憶功能。獲得性免疫能夠針對(duì)病原體的特定抗原產(chǎn)生特異性反應(yīng)，并對(duì)相同病原體的再次入侵產(chǎn)生更強(qiáng)烈的應(yīng)答。

　　雖然免疫學(xué)家?guī)资陙硪恢碧剿鞴逃忻庖叩脑砘驒C(jī)制，但未獲突破性結(jié)果。直到1996年，奧夫曼發(fā)現(xiàn)Toll受體對(duì)果蠅抵御感染的重要作用。進(jìn)而，博伊特勒發(fā)現(xiàn)細(xì)菌內(nèi)毒素LPS引發(fā)的敗血癥是通過Toll受體導(dǎo)致的。因此，這兩位免疫學(xué)家的工作揭示了*道防線即先天性免疫發(fā)揮作用的一種關(guān)鍵機(jī)制，為認(rèn)識(shí)相關(guān)病理如炎癥以及開發(fā)藥物提供了新的策略。他們的論文被數(shù)千次引用，形成了免疫學(xué)新的研究熱點(diǎn)。

　　與以上兩位免疫學(xué)家的研究不同，斯坦曼的發(fā)現(xiàn)則是回答了一個(gè)重要免疫學(xué)問題——第二道防線即獲得性免疫是如何啟動(dòng)或激活的。樹突狀細(xì)胞及其功能的研究也因此成為近20年來免疫學(xué)的一個(gè)新的熱點(diǎn)研究領(lǐng)域。目前已知樹突狀細(xì)胞可表現(xiàn)為不同亞型，分泌多種細(xì)胞因子，它在體內(nèi)的分化發(fā)育及遷移已被揭示。樹突狀細(xì)胞不僅調(diào)節(jié)T淋巴細(xì)胞對(duì)抗原的激活或耐受，而且能夠間接通過T淋巴細(xì)胞或直接作用于B淋巴細(xì)胞從而影響B(tài)淋巴細(xì)胞的生長及抗體產(chǎn)生。免疫學(xué)家認(rèn)為，樹突狀細(xì)胞在激活及調(diào)節(jié)適應(yīng)性免疫中可能起“指揮官”樣的作用。由于樹突狀細(xì)胞在調(diào)節(jié)免疫功能中的重要性，它成為研究感染、自身免疫、移植、腫瘤及開發(fā)疫苗的靶標(biāo)。斯坦曼晚年致力于研究樹突狀細(xì)胞疫苗，在患胰腺癌后，他將自己設(shè)計(jì)的疫苗應(yīng)用到自身。據(jù)稱，這種疫苗延長了他的生存。近年，科學(xué)家們已開始將樹突狀細(xì)胞疫苗用于治療艾滋病及腫瘤。

方興未艾的免疫學(xué)

　　1996年，津克耐格爾(Rolf Zinkernagel)和多爾蒂(Peter Doherty)因發(fā)現(xiàn)T淋巴細(xì)胞識(shí)別抗原需主要組織相容性復(fù)合體(major histocompatibility complex, MHC)限制獲諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。時(shí)隔15年，免疫學(xué)的研究成果再獲諾貝爾獎(jiǎng)，這從一個(gè)方面反映了免疫學(xué)的研究不斷取得重大進(jìn)展以及免疫學(xué)的活力。

　　免疫學(xué)的研究成果不僅加強(qiáng)了人們對(duì)免疫系統(tǒng)及其功能的認(rèn)識(shí)，而且對(duì)人及動(dòng)物的疾病預(yù)防及治療做出了巨大貢獻(xiàn)。zui典型的例子是科學(xué)家根據(jù)免疫學(xué)知識(shí)及原理設(shè)計(jì)開發(fā)出許多疫苗，用于預(yù)防人及動(dòng)物的多種傳染病。再有，曾獲諾貝爾獎(jiǎng)的單克隆抗體技術(shù)也已開花結(jié)果，目前許多單克隆抗體廣泛應(yīng)用于臨床診斷及治療，如白血病的診斷分型以及利妥昔單克隆抗體(Rituximab)治療淋巴瘤等。此外，科學(xué)家近年發(fā)現(xiàn)許多潛在的藥物靶標(biāo)，正在研究開發(fā)新的生物或化學(xué)藥物。

　　免疫學(xué)的中心任務(wù)是探索免疫系統(tǒng)的核心功能，即免疫系統(tǒng)是如何識(shí)別自身抗原，并對(duì)自身組織細(xì)胞產(chǎn)生免疫耐受，以及如何識(shí)別外來病原體，以消除或中止感染。為完成這些功能，免疫系統(tǒng)需要進(jìn)行復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)式的內(nèi)部調(diào)節(jié)。在近60年的時(shí)間里，現(xiàn)代免疫學(xué)對(duì)這些關(guān)鍵免疫學(xué)問題的研究已取得一系列重要成果。本年度三位諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)獲得者揭示了免疫系統(tǒng)激活及應(yīng)答的一些關(guān)鍵機(jī)制。但是，這不是對(duì)免疫功能認(rèn)識(shí)的終結(jié)，離弄清免疫系統(tǒng)的奧秘還相距很遠(yuǎn)，正如斯坦曼生前說道：“一切還只是剛剛開始……”。