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以電鏡視角切入神經(jīng)科學(xué)的跨尺度研究（一）：神經(jīng)退行性疾病

來源：賽默飛電子顯微鏡 2025年01月02日 16:36

近年來，電子顯微鏡技術(shù)在神經(jīng)科學(xué)研究中取得了令人矚目的進(jìn)展。通過高分辨率和三維成像技術(shù)，科學(xué)家們能夠深入探索神經(jīng)細(xì)胞和組織的超微結(jié)構(gòu)，可以研究許多以前難以處理的靶點(diǎn)，如膜蛋白、異質(zhì)蛋白復(fù)合物和巨型復(fù)合物組裝。它已被用于神經(jīng)科學(xué)的幾乎所有主要領(lǐng)域，讓我們得以一窺神經(jīng)元細(xì)胞內(nèi)隱藏的分子機(jī)制。

賽默飛強(qiáng)大的電子顯微鏡家族，為科學(xué)家們的跨尺度研究提供強(qiáng)有力的技術(shù)支撐。從單顆粒分析技術(shù)（SPA）、冷凍電子斷層掃描（Cryo-ET）到體電子顯微鏡（Volume EM），多種技術(shù)路線，串起從分子、蛋白質(zhì)、亞細(xì)胞、細(xì)胞、組織的神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域跨尺度研究。

圍繞神經(jīng)退行性疾病、疼痛/阿片類藥物及相關(guān)疾病、腦部腫瘤及炎癥，以及基礎(chǔ)疾病等領(lǐng)域，我們將系統(tǒng)介紹電子顯微鏡在這些領(lǐng)域的研究與應(yīng)用。

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阿爾茨海默病

Alzheimer's Disease, AD

研究脂質(zhì)與淀粉樣纖維（如Aβ40）的相互作用，揭示脂質(zhì)提取和生物膜破壞可能與阿爾茨海默病有關(guān)。^[1]

使用2D TEM和serial SEM成像觀察含有Aβ的自噬泡如何形成大型膜泡（PANTHOS），發(fā)現(xiàn)含有PANTHOS的神經(jīng)元細(xì)胞是AD老年斑的主要來源。^[2]

淀粉樣蛋白疾病

研究tau纖維形成和淀粉樣蛋白組裝中的初級和次級成核過程，以設(shè)計(jì)針對tau相關(guān)淀粉樣蛋白疾病的新療法。^[3]

觀察胰島淀粉樣多肽（IAPP）組裝的各個階段，研究其在聚集過程中的結(jié)構(gòu)變化，為淀粉樣蛋白病的蛋白質(zhì)聚集途徑提供潛在洞察。^[4]

帕金森病

Parkinson's Disease, PD

確定α-突觸核蛋白纖維與PET示蹤劑[18F]-F0502B復(fù)合物的結(jié)構(gòu)，以有效追蹤α-Syn在腦組織中的聚集和擴(kuò)散。^[5]

亨廷頓病

Huntington's Disease, HD

結(jié)合冷凍電鏡Cryo-ET技術(shù)和蛋白質(zhì)組學(xué)，研究HD對小鼠模型線粒體的影響，推動藥物發(fā)現(xiàn)策略，并可應(yīng)用于其他細(xì)胞系統(tǒng)和疾病模型。^[6]

額顳葉癡呆

Frontotemporal Dementia, FTD

確定TAF15（TATA結(jié)合蛋白相關(guān)因子15）淀粉樣纖維的結(jié)構(gòu)，以幫助開發(fā)診斷工具和治療方法。^[7]

肌營養(yǎng)不良癥

Muscular Dystrophy

確定與RNA結(jié)合形成核糖核蛋白（RNPs）的異質(zhì)性核糖核蛋白D樣（hnRNPDL）的結(jié)構(gòu)，研究其在哺乳動物RNP組裝中的作用。^[8]

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參考文獻(xiàn)

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1. Frieg, B, et al. Cryo-EM structures of lipidic fibrils of amyloid-β (1-40). Nature Comm 15:1297 (2024). doi: 10.1038/s41467-023-43822-x

2.Lee, JH, et al. Faulty autolysosome acidification in Alzheimer’s disease mouse models induces autophagic build-up of Aβ in neurons, yielding senile plaques. Nat Neurosci 25 (2022). doi: 10.1038/s41593-022-01084-8

3.Lovestam, S, et al. Disease-specific tau filaments assemble via polymorphic intermediates. Nature 625

(2023). doi: 10.1038/s41586-023-06788-w

4.Wilkinson, M, et al. Structural evolution of fibril polymorphs during amyloid assembly. Cell 186:26 (2023). doi: 10.1016/j.cell.2023.11.025

5.Xiang, J, et al. Development of an α-synuclein positron emission tomography tracer for imaging

synucleinopathies. Cell 186:16 (2023). doi: 10.1016/j.cell.2023.06.004

6.Wu, GH, et al. CryoET reveals organelle phenotypes in Huntington disease patient iPSC-derived and mouse primary neurons. Nature Commun 14:692 (2023). doi: 10.1038/s41467-023-36096-w

7.Tetter, S, et al. TAF15 amyloid filaments in frontotemporal lobar degeneration. Nature 625 (2023).

doi: 10.1038/s41586-023-06801-2

8.Garcia-Pardo, J, et al. Cryo-EM structure of hnRNPDL-2 fibrils, a functional amyloid associated with limb-girdle muscular dystrophy D3. Nature Commun 14:239 (2023). doi: 10.1038/s41467-023-35854-0

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