為提升藥品質(zhì)量安全保障水平，促進(jìn)我國(guó)無(wú)菌藥品生產(chǎn)行業(yè)高質(zhì)量發(fā)展，國(guó)家藥監(jiān)局組織對(duì)《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》無(wú)菌藥品附錄進(jìn)行修訂，形成征求意見稿（附件1），并于2025年3月14日發(fā)布公告向社會(huì)公開征求意見。

     本次修訂內(nèi)容中，針對(duì)無(wú)菌藥品生產(chǎn)過(guò)程的涉及到的部件完整性提出了更多的內(nèi)容，具體的內(nèi)容歸納如下：

    1，規(guī)范第二十八條（一）：隔離器應(yīng)當(dāng)采用經(jīng)驗(yàn)證的方法定期對(duì)隔離器的手套系統(tǒng)進(jìn)行完整性測(cè)試，通常至少在每批次或階段性生產(chǎn)的開始和結(jié)束時(shí)進(jìn)行測(cè)試，必要時(shí)應(yīng)當(dāng)在階段性生產(chǎn)周期內(nèi)增加測(cè)試次數(shù)。應(yīng)當(dāng)在每次使用時(shí)，以及執(zhí)行可能影響手套系統(tǒng)完整性的操作后，進(jìn)行目視檢查，以監(jiān)測(cè)手套系統(tǒng)的完整性。對(duì)于單件或小批量的手工無(wú)菌生產(chǎn)活動(dòng)，應(yīng)當(dāng)考慮在每個(gè)生產(chǎn)階段開始和結(jié)束時(shí)進(jìn)行完整性測(cè)試。隔離器系統(tǒng)應(yīng)當(dāng)按規(guī)定定期進(jìn)行完整性測(cè)試。

    規(guī)范第二十八條（二）：RABS中用于操作的手套應(yīng)當(dāng)在安裝前進(jìn)行滅菌，并在階段性生產(chǎn)前采用經(jīng)驗(yàn)證的方法進(jìn)行滅菌或去除微生物污染；操作過(guò)程中，手套每次暴露于背景環(huán)境后，應(yīng)當(dāng)按規(guī)定進(jìn)行消毒；應(yīng)當(dāng)在每次使用時(shí)對(duì)手套進(jìn)行目視檢查，并定期進(jìn)行完整性測(cè)試。

    隔離器手套系統(tǒng)完整性、RABS手套系統(tǒng)完整性測(cè)試參考：GB/T 25915.7-2010/ISO 14644-7:2004 《潔凈室及相關(guān)受控環(huán)境第7部分:隔離裝置》附錄E，采用壓差衰減檢測(cè)法，對(duì)手套進(jìn)行充氣，當(dāng)壓力達(dá)到設(shè)定值時(shí)，儀器自動(dòng)停止加壓，記錄接下來(lái)一定時(shí)間內(nèi)的壓力變化值，通過(guò)對(duì)壓力衰減情況判斷手套密封性能是否符合標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定。

    手套系統(tǒng)完整性測(cè)試可以使用DKR-DP系列氣密性檢測(cè)系統(tǒng)測(cè)試過(guò)程：把手套樣品連接到隔離器手套系統(tǒng)完整性測(cè)試上，設(shè)置好參數(shù)，點(diǎn)擊試驗(yàn)按鈕，系統(tǒng)按照規(guī)定進(jìn)行充氣，并自動(dòng)記錄整個(gè)試驗(yàn)過(guò)程的壓力變化值，自動(dòng)判斷試驗(yàn)結(jié)果。

    2， 規(guī)范第四十九條：注射用水儲(chǔ)罐的通氣口應(yīng)當(dāng)安裝不脫落纖維的疏水性除菌濾器；在安裝前和使用后測(cè)試過(guò)濾器完整性，并采取措施（如加熱）防止過(guò)濾器形成冷凝水。

規(guī)范第五十七條：應(yīng)當(dāng)基于風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估定期進(jìn)行除菌過(guò)濾器和呼吸過(guò)濾器的完整性測(cè)試。對(duì)無(wú)菌生產(chǎn)過(guò)程中用于過(guò)濾與產(chǎn)品直接接觸氣體的過(guò)濾器（如無(wú)菌灌裝時(shí)采用的保護(hù)氣體過(guò)濾器、藥液儲(chǔ)罐的呼吸過(guò)濾器），應(yīng)當(dāng)在產(chǎn)品放行前完成該過(guò)濾器的完整性測(cè)試，并將測(cè)試結(jié)果作為產(chǎn)品放行審核內(nèi)容的一部分。位于最終除菌過(guò)濾器后的輸送管道、管件均應(yīng)當(dāng)滅菌。

    規(guī)范第一百二十八條：凍干機(jī)在滅菌后使用前，以及冷凍干燥過(guò)程中，應(yīng)當(dāng)維持設(shè)備密封性。用于維持凍干機(jī)密封性的過(guò)濾器應(yīng)當(dāng)在每次使用前滅菌，過(guò)濾器完整性測(cè)試合格后，產(chǎn)品方可放行。應(yīng)當(dāng)規(guī)定凍干機(jī)腔體真空泄漏率測(cè)試的頻率和允許的最大真空泄漏率，在每次冷凍干燥前應(yīng)當(dāng)檢查是否按上述規(guī)定執(zhí)行。

   過(guò)濾器完整性測(cè)試方法分為兩大類，破壞性的和非破壞性的。因?yàn)楸疽?guī)范是針對(duì)生產(chǎn)線使用的過(guò)濾器性能測(cè)試，所以只能選擇非破壞性完整性測(cè)試。非破壞性完整性測(cè)試方法主要包括基于毛細(xì)管原理的起泡點(diǎn)和水侵入法測(cè)試，以及基于擴(kuò)散原理的擴(kuò)散流和保壓測(cè)試。

    起泡點(diǎn)測(cè)試基于毛細(xì)管模型。濾膜的結(jié)構(gòu)中充滿了微孔流道，這些微孔流道就形成了很多“毛細(xì)管”，當(dāng)濾膜被潤(rùn)濕液體潤(rùn)濕后，液體受到表面張力的作用而保留于濾膜內(nèi)部，如果要想將液體擠出膜孔就需要外加一個(gè)氣體壓力。能夠克服表面張力將膜孔內(nèi)的液體擠出時(shí)所需要的最小壓力，就是濾膜的泡點(diǎn)值壓力，也就是我們常說(shuō)的起泡點(diǎn)，基于這種原理的測(cè)試方法，就是起泡點(diǎn)測(cè)試法。HydroCorr測(cè)試又稱為“擠水法”，“水侵入法”。該測(cè)試方法是基于水在疏水性濾膜表面存在表面張力和毛細(xì)管現(xiàn)象發(fā)展出來(lái)的。把水壓進(jìn)最大的膜孔所需要的最小壓力稱為水侵入壓力。進(jìn)行HydroCorr測(cè)試時(shí)的壓力要低于水侵入壓力，而對(duì)于一個(gè)完整的過(guò)濾器，將不會(huì)有水真正通過(guò)過(guò)濾膜進(jìn)入下游。Hydrocorr測(cè)試過(guò)程當(dāng)中測(cè)定的是折疊過(guò)濾器結(jié)構(gòu)尺寸上被擠壓而產(chǎn)生的液面下降，形成的“表觀”水流量。