前言

2025年版《中國(guó)藥典》的實(shí)施標(biāo)志著我國(guó)制藥用水質(zhì)量管理體系的重大革新，在純化水、注射用水的制備技術(shù)、檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)及微生物控制策略上實(shí)現(xiàn)了與國(guó)際規(guī)范的深度接軌。本文結(jié)合新版藥典要求，從技術(shù)迭代、標(biāo)準(zhǔn)升級(jí)、檢測(cè)革新與合規(guī)實(shí)踐四個(gè)維度展開(kāi)，為制藥企業(yè)提供系統(tǒng)化的實(shí)施路徑與風(fēng)險(xiǎn)控制方案。

關(guān)鍵詞：中國(guó)藥典、制藥用水、純化水（PW）、注射水（WFI）、快檢方法、微生物、微生物限度、微生物檢測(cè)、內(nèi)毒素檢測(cè)、內(nèi)毒素限度、水系統(tǒng)消毒、水系統(tǒng)消毒驗(yàn)證、水系統(tǒng)檢驗(yàn)方法、殺孢子劑、潔凈區(qū)、無(wú)菌室

一、2025年中國(guó)藥典的核心變革：從標(biāo)準(zhǔn)整合到風(fēng)險(xiǎn)導(dǎo)向

（一） 分類(lèi)體系重構(gòu)：明確輔料屬性與應(yīng)用邊界

1.明確定義：制藥用水是藥物生產(chǎn)中用量大、使用廣的一種輔料（不限定僅為輔料）,用于藥物生產(chǎn)過(guò)程和藥物制劑的制備。

2.藥典定位調(diào)整：純化水（CHP四部通則0432）與注射用水（CHP四部通則0431）作為“藥用輔料”獨(dú)立成章，強(qiáng)化其作為藥品生產(chǎn)關(guān)鍵原料的質(zhì)量屬性；滅菌注射用水仍歸屬第二部“制劑通則”，體現(xiàn)其既是輔料也是終產(chǎn)品的雙重定位。

3.國(guó)際協(xié)調(diào)成果：分類(lèi)框架與ICH Q7《原料藥生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》對(duì)齊，制藥用水體系完善。

（二）檢測(cè)流程優(yōu)化：從全面檢測(cè)到風(fēng)險(xiǎn)聚焦

1.純化水檢測(cè)豁免機(jī)制：

當(dāng)電導(dǎo)率（25℃，≤5.1 μS/cm）與TOC（≤0.5 mg/L）在線檢測(cè)合格時(shí)，可豁免酸堿度（PH5.0-7.0）、硝酸鹽（≤0.000006%）、重金屬（≤0.00001%）等傳統(tǒng)離線項(xiàng)目，將檢測(cè)周期從48小時(shí)縮短至實(shí)時(shí)監(jiān)控。

2.技術(shù)邏輯：

電導(dǎo)率與TOC是反映水中離子性雜質(zhì)與有機(jī)污染物的核心指標(biāo)，二者合格可科學(xué)推斷其他常規(guī)指標(biāo)合規(guī)，避免重復(fù)檢測(cè)（多數(shù)企業(yè)采取TOC取中段水進(jìn)行檢測(cè)）。

3.注射用水動(dòng)態(tài)監(jiān)控強(qiáng)化：

PH檢測(cè)豁免（電導(dǎo)率合格時(shí)），但內(nèi)毒素檢測(cè)頻率從“每周一次”提升至“關(guān)鍵工序每日在線監(jiān)測(cè)”（企業(yè)內(nèi)部應(yīng)采取實(shí)時(shí)在線檢測(cè)，并且留存時(shí)間段數(shù)據(jù)），微生物限度≤10 CFU/100ML，內(nèi)毒素（熱源）限度≤0.25 EU/ML檢測(cè)需覆蓋制水系統(tǒng)全流程（原水→儲(chǔ)罐→使用點(diǎn)）。

二. 微生物控制革新：從結(jié)果檢測(cè)到全生命周期管理

（一）新增《9209指導(dǎo)原則》核心要求：

1.生物膜風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)：將水系統(tǒng)管道按使用頻率、流速分為高風(fēng)險(xiǎn)區(qū)域（如末端用水點(diǎn)，TOC取水從末端用水點(diǎn)可取中段水）、中風(fēng)險(xiǎn)區(qū)域（循環(huán)主管）、低風(fēng)險(xiǎn)區(qū)域（儲(chǔ)罐底部），制定差異化消毒策略；

2.耐藥菌專(zhuān)項(xiàng)檢測(cè)：針對(duì)洋蔥伯克霍爾德菌群（BCC）、銅綠假單胞菌等“工藝危害菌”，要求每季度進(jìn)行一次特異性培養(yǎng)（如TSA培養(yǎng)基+頭孢他啶抗性篩選）。

(二)儲(chǔ)存與分配系統(tǒng)的工藝流程升級(jí)

1.材質(zhì)選擇與表面處理：

管道優(yōu)先采用316L不銹鋼（國(guó)家要求標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)壁電拋光Ra≤0.28 μm），焊接接口需進(jìn)行內(nèi)窺鏡檢測(cè)（缺陷率≤0.1%，內(nèi)部規(guī)程設(shè)定為主，優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)，滿足生產(chǎn)安全為先）；

非金屬管道（如PVDF）需通過(guò)溶出物測(cè)試，確保遷移物質(zhì)對(duì)TOC檢測(cè)無(wú)干擾。

2.循環(huán)系統(tǒng)更新：

常溫循環(huán)：流速≥1.5 m/s（雷諾數(shù)>10000，減少流體在管道內(nèi)壁的滯留和雜志/微生物附著），每周運(yùn)用高效化學(xué)藥劑清洗消毒，推薦使用奧克泰士殺孢子劑。

熱循環(huán)模式：溫度維持75±5℃，每日進(jìn)行巴氏滅菌（80℃，1小時(shí)），微生物負(fù)荷控制在50 CFU/ML以下。

3. 驗(yàn)證與持續(xù)改進(jìn)

性能確認(rèn)（PQ）三階段法：

• 預(yù)運(yùn)行階段：每天3次檢測(cè)關(guān)鍵指標(biāo)，確認(rèn)系統(tǒng)穩(wěn)定性；

• 連續(xù)運(yùn)行階段：按使用點(diǎn)風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)（A類(lèi)點(diǎn)每日1次，B類(lèi)點(diǎn)每周2次）取樣，微生物合格率需達(dá)100%；

• 長(zhǎng)期監(jiān)控階段：建立趨勢(shì)分析模型，電導(dǎo)率標(biāo)準(zhǔn)差≤0.1 μS/cm，TOC變異系數(shù)≤5%。

4.溫度控制：

- 熱循環(huán)模式：主管道溫度維持78-82℃（需要高于內(nèi)毒素?zé)崞茐拈撝?/span>70℃），回水溫度不低于70℃，流速≥2.0 m/s以抑制生物膜形成；

- 低溫儲(chǔ)存模式：≤4℃冷藏時(shí)需搭配合適的試劑并在使用前進(jìn)行80℃、30分鐘巴氏滅菌。

三.生物膜防控與消毒驗(yàn)證

（一）化學(xué)清洗方案：

- 日常消毒：每周進(jìn)行消毒處理并驗(yàn)證（例如，巴氏滅菌溫度80℃，時(shí)間1小時(shí)），TOC殘留量需<0.2 mg/L；

- 深度清洗：每季度使用合適化學(xué)藥劑清洗，清洗后需檢測(cè)殘留（≤0.01 mg/L）推薦使用奧克泰士產(chǎn)品，高效、便捷、安全、無(wú)殘留幫助深度清潔，并通過(guò)微生物挑戰(zhàn)試驗(yàn)（要求接種10^6 CFU/㎡，去除率≥99.9%）。

（二）傳統(tǒng)方法的瓶頸與改進(jìn)

1.微生物限度檢測(cè)：

- 培養(yǎng)基優(yōu)化：采用R2A瓊脂（含丙酮酸鈉、酵母提取物）替代TSA，提高低營(yíng)養(yǎng)菌檢出率

- 培養(yǎng)條件：20-25℃培養(yǎng)5天（原部分企業(yè)采用30-35℃培養(yǎng)3天），檢出靈敏度從50 CFU/ML提升至10 CFU/ML。

2.內(nèi)毒素檢測(cè)升級(jí)：

- 動(dòng)態(tài)濁度法替代凝膠法，檢測(cè)限從0.25 EU/Ml降至0.01 EU/Ml，且可實(shí)現(xiàn)批量檢測(cè)（多樣本同時(shí)進(jìn)行，可以有效節(jié)省時(shí)間，提高檢測(cè)效率）。

（三）快速檢測(cè)技術(shù)（RMM）的工程應(yīng)用

1.ATP生物熒光法：

- 檢測(cè)原理：通過(guò)熒光素酶催化ATP產(chǎn)生光子，發(fā)光強(qiáng)度與微生物數(shù)量成正相關(guān)（線性范圍10^2-10^6 CFU/ML）；

- 應(yīng)用場(chǎng)景：每日對(duì)高風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)（如灌裝機(jī)進(jìn)水口）進(jìn)行表面擦拭檢測(cè)，5分鐘內(nèi)判斷是否需緊急消毒。

2.流式細(xì)胞術(shù)（FCM）：

- 技術(shù)優(yōu)勢(shì)：可區(qū)分活菌/死菌（大部分企業(yè)通過(guò)SYTO 9/PI染色），檢測(cè)限低至5 CFU/Ml，方便迅速，短時(shí)間完成多個(gè)細(xì)胞計(jì)數(shù)。

- 局限性：需預(yù)處理樣本（企業(yè)內(nèi)部通常過(guò)濾濃縮100倍），設(shè)備成本較高，適用于生物制藥關(guān)鍵工序監(jiān)控。

3.分子生物學(xué)方法：

- qPCR檢測(cè)BCC菌群：針對(duì)伯克霍爾德菌16S rRNA保守區(qū)設(shè)計(jì)引物，檢測(cè)靈敏度達(dá)1 CFU/ML，特異性≥99%；

- 微流控芯片：集成核酸提取、擴(kuò)增、檢測(cè)模塊，單個(gè)樣本檢測(cè)時(shí)間<2小時(shí)，適合多菌種篩查（成本較高）。

四.全生命周期監(jiān)測(cè)體系構(gòu)建

（一）在線監(jiān)測(cè)網(wǎng)絡(luò)：

- 關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)：原水入口（余氯、濁度）、RO產(chǎn)水（電導(dǎo)率、TOC）、儲(chǔ)罐出口（溫度、壓力）、回水末端（微生物ATP值）；

- 數(shù)據(jù)閾值：當(dāng)連續(xù)3個(gè)樣本ATP值>100 RLU（相對(duì)光單位）時(shí)，自動(dòng)觸發(fā)消毒程序。

（二）離線檢測(cè)策略：

- 日常檢測(cè)：每周一次微生物培養(yǎng)（R2A瓊脂，通常所用時(shí)間5天），每月一次內(nèi)毒素檢測(cè)（動(dòng)態(tài)濁度法）；

- 趨勢(shì)分析：采用內(nèi)部SW控制圖監(jiān)控微生物計(jì)數(shù)，當(dāng)連續(xù)5個(gè)數(shù)據(jù)點(diǎn)呈上升趨勢(shì)時(shí)，啟動(dòng)系統(tǒng)清潔驗(yàn)證。

五.奧克泰士殺孢子劑優(yōu)勢(shì)：

l 符合2025《中國(guó)藥典》規(guī)范，符合新規(guī)理念，對(duì)制藥用水系統(tǒng)、管道、友好，不影響設(shè)備精密準(zhǔn)確性。

l 對(duì)內(nèi)毒素（熱源）檢驗(yàn)、快檢檢驗(yàn)、新增檢驗(yàn)有著實(shí)質(zhì)性的數(shù)據(jù)可靠保護(hù)。

l 無(wú)殘留、無(wú)毒衍生物、對(duì)人體健康無(wú)害，不影響設(shè)備管道、元件、滲透膜、藥品API、包材、輔料穩(wěn)定性。

l 良好的材料兼容性，可以長(zhǎng)期規(guī)劃使用。

l 滅菌效率無(wú)差異，其主要成分是過(guò)氧化氫與銀離子，使用后能夠分解為水和氧氣，不需要后續(xù)沖洗。

l 滅菌效期長(zhǎng)，滿足生產(chǎn)批次生產(chǎn)時(shí)間，確保流程正常進(jìn)行，進(jìn)一步保證了生產(chǎn)效率。

針對(duì)新規(guī)推進(jìn)，面對(duì)制藥用水系統(tǒng)微生物處理防護(hù)，質(zhì)量安全掌控問(wèn)題，建議采用奧克泰士產(chǎn)品！為生產(chǎn)環(huán)境穩(wěn)定、工作效率、微生物控制保駕護(hù)航！我們也將竭誠(chéng)為您提供專(zhuān)業(yè)技術(shù)服務(wù)：

（1）根據(jù)客戶需求，指導(dǎo)和協(xié)助客戶建立和完善制藥用水系統(tǒng)保護(hù)體系、內(nèi)毒素、殘留溶劑、微生物檢驗(yàn)等，包括采樣計(jì)劃、預(yù)防性消毒程序等工作。

（2）指導(dǎo)和協(xié)助客戶對(duì)實(shí)際生產(chǎn)過(guò)程中微生物污染進(jìn)行分析查。

（3）對(duì)各類(lèi)微生物污染問(wèn)題提供針對(duì)性解決方案，指導(dǎo)和協(xié)助客戶執(zhí)行方案直至解決微生物污染問(wèn)題，提供閉合鏈條式服務(wù)。

（4）提供后續(xù)管控方案，防范微生物污染的再次發(fā)生。

（5）對(duì)客戶現(xiàn)用消毒產(chǎn)品/方式的驗(yàn)證評(píng)估提供技術(shù)建議。

（6）根據(jù)客戶需求，對(duì)客戶員工進(jìn)行微生物學(xué)和消毒學(xué)方面的技術(shù)培訓(xùn)。