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Crizotinib

MCE 國(guó)際站：Crizotinib

品牌：MedChemExpress (MCE)

貨號(hào)：HY-50878

CAS：877399-52-5

中文名稱(chēng)：克唑替尼；可唑替尼；克卓替尼；克唑替尼；克里唑替尼

Synonyms：克唑替尼; PF-02341066

純度：99.97%

存儲(chǔ)條件：粉末 -20°C 3 年 4°C 2 年 溶劑中 -80°C 1 年 -20°C 6 個(gè)月

運(yùn)輸條件：美國(guó)大陸的室溫；其他地方可能有所不同。

產(chǎn)品活性：Crizotinib (PF-02341066) 是一種具有口服活性的，ATP 競(jìng)爭(zhēng)性的 ALK 和 c-Met 抑制劑，IC50 分別為 20 和 8 nM。在細(xì)胞的實(shí)驗(yàn)中，Crizotinib 抑制 NPM-ALK 的酪氨酸磷酸化和 c-Met 的酪氨酸磷酸化，IC50 分別為 24 和 11 nM。Crizotinib 也是 ROS1 抑制劑。Crizotinib 具有有效的腫瘤生長(zhǎng)抑制作用。

生物活性：Crizotinib (PF-02341066) 是一種具有口服生物利用度的 ATP 競(jìng)爭(zhēng)性 ALK 和 c-Met 抑制劑，IC 為 ₅₀ 分別為 20 和 8 nM。在基于細(xì)胞的測(cè)定中，Crizotinib 抑制 NPM-ALK 的酪氨酸磷酸化和 c-Met 的酪氨酸磷酸化，IC₅₀ 分別為 24 和 11 nM。 Crizotinib 也是一種ROS1 抑制劑?？诉蛱婺峋哂杏行У哪[瘤生長(zhǎng)抑制作用^[1][2][3]。 IC50 和目標(biāo)：IC50：20 nM (ALK)，8 nM (c-Met)^[3] 體外： 克唑替尼（PF- 02341066) 在 mIMCD3 小鼠或 MDCK 犬上皮細(xì)胞中表現(xiàn)出相似的抗 c-Met 磷酸化作用，IC₅₀ 分別為 5 nM 和 20 nM。 PF-2341066 對(duì)經(jīng)改造以表達(dá) c-Met ATP 結(jié)合位點(diǎn)突變體 V1092I 或 H1094R 或 P-環(huán)突變體 M1250T 的 NIH3T3 細(xì)胞表現(xiàn)出改善或相似的活性，IC₅₀ 分別為 19 nM、2 nM 和 15 nM，分別與表達(dá)野生型受體的 NIH3T3 細(xì)胞相比，IC₅₀ 為 13 nM。相比之下，與野生型相比，PF-2341066 對(duì)表達(dá) c-Met 激活環(huán)突變體 Y1230C 和 Y1235D 的細(xì)胞的效力發(fā)生顯著變化，IC₅₀ 分別為 127 nM 和 92 nM型受體。 PF-2341066 還有效地阻止 NCI-H69 和 HOP92 細(xì)胞中 c-Met 的磷酸化，IC₅₀ 分別為 13 nM 和 16 nM，它們表達(dá)內(nèi)源性 c-Met 變體 R988C 和 T1010I , respectively^[1].
Crizotinib (PF-02341066) 也有效抑制 Karpas299 或 SU-DHL-1 ALCL 細(xì)胞中的 NPM-ALK 磷酸化，IC 為 _{50 24 納米。 PF-2341066 有效阻止細(xì)胞增殖，這與 G(1)-S 期細(xì)胞周期停滯和誘導(dǎo) ALK 陽(yáng)性 ALCL 細(xì)胞凋亡相關(guān)，IC50 為 30 nM，但對(duì) ALK 無(wú)效-陰性淋巴瘤細(xì)胞^[2]。 體內(nèi)研究：克唑替尼 (PF-02341066) 揭示了在兩種情況下均能顯著消退大的既定腫瘤（> 600 mm³）的能力50 mg/kg/天和 75 mg/kg/天治療組，在 GTL-16 模型中，在 43 天給藥方案中平均腫瘤體積減少 60%。在另一項(xiàng)研究中，PF-2341066 顯示出能夠完-全抑制 GTL-16 腫瘤生長(zhǎng)超過(guò) 3 個(gè)月，在 50 mg/kg/ 的 3 個(gè)月治療方案中，12 只小鼠中只有 1 只表現(xiàn)出腫瘤生長(zhǎng)顯著增加天。在 GTL-16 腫瘤中以 12.5 mg/kg/天、25 mg/kg/天和 50 mg/kg/天觀察到 CD31 陽(yáng)性內(nèi)皮細(xì)胞的顯著劑量依賴(lài)性減少，表明抑制 MVD 顯示劑量-與抗腫瘤功效的相關(guān)性。 PF-2341066 在 GTL-16 和 U87MG 模型中顯示出顯著的劑量依賴(lài)性人 VEGFA 和 IL-8 血漿水平降低。在口服給予 PF-2341066^[1] 后，在 GTL-16 腫瘤中觀察到磷酸化 c-Met、Akt、Erk、PLCλ1 和 STAT5 水平的顯著抑制。
含有 50 mg/kg PF-2341066 的 MET 擴(kuò)增 GTL-16 異種移植物引起腫瘤消退，這與 18F-FDG 攝取的緩慢減少和葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白 1、GLUT-1 的表達(dá)降低有關(guān)^[4]。}

體外：克唑替尼 (PF-02341066) 對(duì) mIMCD3 小鼠或 MDCK 犬上皮細(xì)胞中 c-Met 磷酸化表現(xiàn)出相似的效力，IC50 分別為 5 nM 和 20 nM。與表達(dá)野生型受體的 NIH3T3 細(xì)胞（IC50 為 13 nM）相比，PF-2341066 對(duì)表達(dá) c-Met ATP 結(jié)合位點(diǎn)突變體 V1092I 或 H1094R 或 P 環(huán)突變體 M1250T 的 NIH3T3 細(xì)胞表現(xiàn)出增強(qiáng)或相似的活性（IC50 分別為 19 nM、2 nM 和 15 nM）。相反，與野生型受體相比，PF-2341066 對(duì)表達(dá) c-Met 活化環(huán)突變體 Y1230C 和 Y1235D 的細(xì)胞的效力明顯發(fā)生變化，IC50 分別為 127 nM 和 92 nM。PF-2341066 還能有效抑制 NCI-H69 和 HOP92 細(xì)胞中 c-Met 的磷酸化，IC50 分別為 13 nM 和 16 nM，這兩個(gè)細(xì)胞分別表達(dá)內(nèi)源性 c-Met 變體 R988C 和 T1010I[1]。克唑替尼 (PF-02341066) 還能有效抑制 Karpas299 或 SU-DHL-1 ALCL 細(xì)胞中的 NPM-ALK 磷酸化，IC50 為 24 nM。 PF-2341066 可有效抑制細(xì)胞增殖，導(dǎo)致 G(1)-S 期細(xì)胞周期停滯并誘導(dǎo) ALK 陽(yáng)性 ALCL 細(xì)胞凋亡（IC50 為 30 nM），但對(duì) ALK 陰性淋巴瘤細(xì)胞無(wú)影響[2]。MCE 尚未獨(dú)立證實(shí)這些方法的準(zhǔn)確性。僅供參考。

體內(nèi)：克唑替尼 (PF-02341066) 顯示出在 50 mg/kg/day 和 75 mg/kg/day 治療組中均能顯著消退大型已建立腫瘤 (> 600 mm3)，在 GTL-16 模型中，43 天給藥方案中平均腫瘤體積減少 60%。在另一項(xiàng)研究中，PF-2341066 顯示出完-全抑制 GTL-16 腫瘤生長(zhǎng)超過(guò) 3 個(gè)月的能力，在 50 mg/kg/day 的 3 個(gè)月治療方案中，12 只小鼠中只有 1 只出現(xiàn)腫瘤生長(zhǎng)顯著增加。在 GTL-16 腫瘤中，在 12.5 mg/kg/day、25 mg/kg/day 和 50 mg/kg/day 劑量下觀察到 CD31 陽(yáng)性內(nèi)皮細(xì)胞顯著劑量依賴(lài)性減少，表明抑制 MVD 與抗腫瘤功效呈劑量依賴(lài)性相關(guān)性。 PF-2341066 在 GTL-16 和 U87MG 模型中均表現(xiàn)出顯著的劑量依賴(lài)性降低人類(lèi) VEGFA 和 IL-8 血漿水平。口服 PF-2341066[1] 后，在 GTL-16 腫瘤中觀察到磷酸化 c-Met、Akt、Erk、PLCλ1 和 STAT5 水平的顯著抑制。用 50 mg/kg PF-2341066 治療 c-MET 擴(kuò)增的 GTL-16 異種移植物可引起腫瘤消退，這與 18F-FDG 攝取緩慢減少有關(guān)，并降低了葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白 1、GLUT-1[4] 的表達(dá)。MCE 尚未獨(dú)立證實(shí)這些方法的準(zhǔn)確性。它們僅供參考。

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)：攜帶異種移植瘤（300-800 mm3）的無(wú)胸腺小鼠通過(guò)口服管飼法在水中給予指-定劑量的 PF-2341066。在 PF-2341066 給藥后的指-定時(shí)間，對(duì)小鼠實(shí)施人道安-樂(lè)死，并切除腫瘤。使用液氮冷卻的低溫研缽和研杵快速冷凍和粉碎腫瘤，生成蛋白質(zhì)裂解物，并使用 BSA 測(cè)定法測(cè)定蛋白質(zhì)濃度。使用捕獲 ELISA 或免疫沉淀-免疫印跡法測(cè)定總蛋白質(zhì)和磷酸化蛋白質(zhì)的水平。MCE 尚未獨(dú)立證實(shí)這些方法的準(zhǔn)確性。它們僅供參考。

細(xì)胞實(shí)驗(yàn)：將腫瘤細(xì)胞以低密度接種于含有 10% FBS（生長(zhǎng)培養(yǎng)基）的 96 孔板中，并在 24 小時(shí)后轉(zhuǎn)移至無(wú)血清培養(yǎng)基（0% FBS 和 0.04% BSA）。向每個(gè)孔中加入適當(dāng)?shù)膶?duì)照或指-定濃度的 PF-2341066，并孵育細(xì)胞 24 至 72 小時(shí)。將人臍帶血管內(nèi)皮細(xì)胞 (HUVEC) 接種于 96 孔板的 EGM2 培養(yǎng)基中，每孔 > 20,000 個(gè)細(xì)胞，孵育 5 至 6 小時(shí)，并轉(zhuǎn)移至無(wú)血清培養(yǎng)基過(guò)夜。第二天，向每個(gè)孔中加入適當(dāng)?shù)膶?duì)照或指-定濃度的 PF-2341066，孵育 1 小時(shí)后，向指-定孔中加入 100 ng/mL 的 HGF。進(jìn)行 3-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-2,5-二苯基四唑溴化物測(cè)定以確定相對(duì)腫瘤細(xì)胞或 HUVEC 數(shù)量。MCE 尚未獨(dú)立證實(shí)這些方法的準(zhǔn)確性。它們僅供參考。

激酶實(shí)驗(yàn)：將細(xì)胞接種在含有 10% 胎牛血清 (FBS) 的培養(yǎng)基中的 96 孔板中，24 小時(shí)后轉(zhuǎn)移到無(wú)血清培養(yǎng)基 [含有 0.04% 牛血清白蛋白 (BSA)]。在研究配體依賴(lài)性 RTK 磷酸化的實(shí)驗(yàn)中，添加相應(yīng)的生長(zhǎng)因子最多 20 分鐘。將細(xì)胞與 PF-2341066 孵育 1 小時(shí)和/或與適當(dāng)?shù)呐潴w孵育指-定時(shí)間后，用含有 1 mM Na3VO4 的 HBSS 洗滌細(xì)胞一次，并從細(xì)胞中產(chǎn)生蛋白裂解物。隨后，使用用于包被 96 孔板的特異性捕獲抗體和針對(duì)磷酸化酪氨酸殘基的特異性檢測(cè)抗體，通過(guò)夾心 ELISA 法評(píng)估所選蛋白激酶的磷酸化。將抗體包被的板 (a) 在蛋白裂解物存在下于 4°C 孵育過(guò)夜； (b) 在 PBS 中的 1% Tween 20 中清洗七次；(c) 在辣根過(guò)氧化物酶偶聯(lián)的抗總磷酸酪氨酸 (PY-20) 抗體 (1:500) 中孵育 30 分鐘；(d) 再次清洗七次；(e) 在 3,3′,5,5′-四甲基聯(lián)苯胺過(guò)氧化物酶底物中孵育以啟動(dòng)比色反應(yīng)，通過(guò)添加 0.09 N H2SO4 停止反應(yīng)；(f) 使用分光光度計(jì)測(cè)量 450 nm 處的吸光度。MCE 尚未獨(dú)立確認(rèn)這些方法的準(zhǔn)確性。它們僅供參考。

IC50 & Target：20 nM (ALK), 8 nM (c-Met)[3]

熱-銷(xiāo)產(chǎn)品：Amantadine  | Lactose  | Lactobionic acid  | Pyridostigmine (bromide)  | Cytidine

Trending products：Recombinant Proteins  |  Bioactive Screening Libraries  |  Natural Products  |  Fluorescent Dye  |  PROTAC  |  Isotope-Labeled Compounds  |  Oligonucleotides

參考文獻(xiàn)：

[1]. Zou HY, et al. An orally available small-molecule inhibitor of c-Met, PF-2341066, exhibits cytoreductive antitumor efficacy through antiproliferative and antiangiogenic mechanisms. Cancer Res. 2007, 67(9), 4408-4417.
[2]. Christensen JG, et al. Cytoreductive antitumor activity of PF-2341066, a novel inhibitor of anaplastic lymphoma kinase and c-Met, in experimental models of anaplastic large-cell lymphoma. Mol Cancer Ther. 2007, 6(12 Pt 1), 3314-3322.
[3]. Cui JJ, et al. Structure based drug design of crizotinib (PF-02341066), a potent and selective dual inhibitor of mesenchymal-epithelial transition factor (c-MET) kinase and anaplastic lymphoma kinase (ALK). J Med Chem. 2011 Sep 22;54(18):6342-63.
[4]. Cullinane C, et al. Differential (18)F-FDG and 3'-deoxy-3'-(18)F-fluorothymidine PET responses to pharmacologic inhibition of the c-MET receptor in preclinical tumor models. J Nucl Med. 2011 Aug;52(8):1261-7
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[6]. Umapathy G, et al. The kinase ALK stimulates the kinase ERK5 to promote the expression of the oncogene MYCN in neuroblastoma. Sci Signal. 2014 Oct 28;7(349):ra102.
[7]. Tucker ER, et al. Immunoassays for the quantification of ALK and phosphorylated ALK support the evaluation of on-target ALK inhibitors in neuroblastoma. Mol Oncol. 2017 Aug;11(8):996-1006.
[8]. Liu H, et al. Identifying and Targeting Sporadic Oncogenic GeneticLiu H, et al. Identifying and Targeting Sporadic Oncogenic Genetic Aberrations in Mouse Models of Triple Negative Breast Cancer. Cancer Discov. 2018 Mar;8(3):354-369.