前言

抗體偶聯(lián)藥物（ADC）憑借精準(zhǔn)殺傷力成為抗癌新星。ADC不僅配備識(shí)別腫瘤細(xì)胞的“導(dǎo)航系統(tǒng)”——抗體，更是搭載高效抗癌的有效載荷（Payload）。

Payload是ADC在細(xì)胞內(nèi)發(fā)揮毒性作用的關(guān)鍵，決定ADC的效力和適應(yīng)癥范圍。新型拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑，如Exatecan衍生物Dxd、SN-38等。

癌細(xì)胞的精準(zhǔn)“狙-擊手”

理想的Payload應(yīng)具有足夠強(qiáng)的細(xì)胞毒性、較低的免疫原性、較高的穩(wěn)定性、有旁觀者效應(yīng)等特性。

Payload歷經(jīng)三代技術(shù)迭代，第-一代使用細(xì)胞毒性載荷，如甲氨蝶呤、長(zhǎng)春花堿、阿霉素，第二代以微管蛋白抑制劑為主，第三代主要為DNA損傷劑。

如今最耀眼的Payload當(dāng)屬拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑。這類物質(zhì)通過(guò)特異性阻斷癌細(xì)胞DNA復(fù)制，實(shí)現(xiàn)高效殺滅腫瘤細(xì)胞的同時(shí)降低副作用。

研究發(fā)現(xiàn)，依喜替康（Exatecan）衍生物Dxd的體外抗腫瘤活性達(dá)到SN-38的10倍，而SN-38本身已是伊立替康（Irinotecan，一種喜樹(shù)堿衍生物）的100-1000倍。這種指數(shù)級(jí)的效能提升，使得基于拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑的ADC藥物在臨床試驗(yàn)中表現(xiàn)亮眼。

基于Dxd和SN-38的ADC研究（源自文獻(xiàn)：doi: 10.1186/s13045-022-01397-y）

截止到2025年4月10日，已有4款基于拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ抑制劑的ADC藥物獲批上市。

三款獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)，分別為第-一三共和阿斯利康聯(lián)合開(kāi)發(fā)兩款以Dxd為有效載荷的Trastuzumab deruxtecan（Enhertu®）和Datopotamab deruxtecan（Datroway®），分別靶向HER2和TROP2，以及吉利德開(kāi)發(fā)的以SN-38為有效載荷的靶向TROP2的Sacituzumab govitecan（Trodelvy®）。

另一款獲得我國(guó)NMPA批準(zhǔn)，即科倫博泰開(kāi)發(fā)的靶向TROP2的蘆康沙妥珠單抗（佳泰萊®），有效載荷為一種新型的Belotecan衍生的拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ抑制劑。

抗Dxd抗體：助力ADC開(kāi)發(fā)

ADC藥物開(kāi)發(fā)需要確定其穩(wěn)定性、藥物釋放速率、藥效和毒性等，尤其是腫瘤細(xì)胞內(nèi)有效載荷的分子濃度。

義翹神州成功開(kāi)發(fā)一系列抗Dxd抗體，包括兔單抗、鼠單抗以及生物素標(biāo)記抗體，適用于ADC臨床前和臨床階段的DAR和PK分析，具有高純度、高特異性、高親和力特性。

產(chǎn)品驗(yàn)證數(shù)據(jù)

Anti-Dxd/Exatecan 鼠單抗， Cat: 68256-MM01

ADC結(jié)合試驗(yàn) & 競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合試驗(yàn)

Immobilized Anti-Dxd/Exatecan Antibody at 1 μg/mL (100 μL/well), add gradient-diluted Dxd-ADC and Recombiant Human ErbB2 Protein (Cat# 10004-H08H), then add the HRP conjugated anti-His antibody (Cat# 105327-MM02T-H), the EC50 is 0.5-15 ng/mL. The naked antibody (without Dxd) is the negative control.

Immobilized Dxd-ADC at 1 μg/mL (100 μL/well), add Anti-Dxd/Exatecan Antibody (Cat#: 68256-MM01) 1 μg/mL (50 μL/well), gradient-diluted free Dxd or Exatecan from 0.4 μg/ml (50 μL/well) blocked the binding of Anti-Dxd/Exatecan Antibody to Dxd-ADC.

交叉反應(yīng)試驗(yàn)

Immobilized Dxd-ADC, Naked Antibody, Exatecan ADC, Naked Antibody, Dxd-OVA, MMAE-OVA, MMAF-OVA, DM1-OVA, SN38-OVA, OVA, at 1 μg/mL (100 μL/well), then add the Anti-Dxd Antibody (Cat#: 68256-MM01) to detect the cross-reactivity.

抗Payload抗體應(yīng)用場(chǎng)景有哪些？

1 ADC藥代動(dòng)力學(xué)分析

ADC異質(zhì)性較高，必須評(píng)估多種待測(cè)物才能確定其藥代動(dòng)力學(xué)（PK）特征。常用于表征ADC藥物PK特征的待測(cè)物包括總抗體、偶聯(lián)抗體、抗體偶聯(lián)藥物、未偶聯(lián)藥物等。

利用基于配體結(jié)合分析（LBA）和液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜檢測(cè)（LC-MS/MS）的方法來(lái)檢測(cè)各種ADC分析物。LBA常用于檢測(cè)ADC藥物中的總抗體（DAR≥0）和偶聯(lián)抗體（DAR≥1），LC-MS/MS常用于檢測(cè)ADC藥物中各種形式的有效載荷。

在ADC的PK分析中，抗Payload抗體可用于監(jiān)測(cè)偶聯(lián)抗體的濃度變化、分布情況及清除速率等。酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（ELISA）是LBA檢測(cè)樣本中不同分析物的金標(biāo)準(zhǔn)?？筆ayload抗體可用于檢測(cè)偶聯(lián)抗體，即至少偶聯(lián)一個(gè)藥物的抗體（DAR≥1）。

2 DAR值定量分析

DAR值不僅決定Payload的載量，還會(huì)影響ADC在體內(nèi)的分布和清除速率等PK特征，并影響ADC的安全性和有效性。一般認(rèn)為，當(dāng)DAR值為2-4時(shí)，ADC藥物能展現(xiàn)出治療效果。而當(dāng)DAR值過(guò)高時(shí)，則會(huì)引發(fā)較高的細(xì)胞毒性。在ADC的開(kāi)發(fā)過(guò)程中，準(zhǔn)確測(cè)定和監(jiān)測(cè)DAR值的分布是至關(guān)重要的。

DAR的分析主要涉及兩個(gè)方面：一是平均DAR值，即測(cè)定體系中總的藥物分子和抗體分子的摩爾濃度之比；二是DAR的分布，即具有不同DAR的ADC分子分別占總的ADC分子的比例?？筆ayload抗體可用于定量分析ADC藥物中的抗體偶聯(lián)藥物，即所有偶聯(lián)在抗體上的藥物小分子。

義翹神州Anti-Payload抗體產(chǎn)品

義翹神州成功開(kāi)發(fā)一系列抗Payload抗體，包括抗Dxd/Exatecan、MMAE、MMAF等單克隆抗體，具有高純度、高特異性、高親和力的優(yōu)勢(shì)，用于檢測(cè)ADC藥物的血漿/血清動(dòng)力學(xué)特征、DAR值和載藥量分布，評(píng)估ADC藥物的穩(wěn)定性、安全性和有效性，加速ADC藥物的研發(fā)進(jìn)程。

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本文不屬于治療方案推薦，如需獲得治療方案指導(dǎo)，請(qǐng)前往正規(guī)醫(yī)院就診。本司產(chǎn)品目前僅可用于科學(xué)研究，不可用于臨床治療。

【參考文獻(xiàn)】

1. Louise Conilh, et al. Payload diversifcation: a key step in the development of antibody-drug conjugates. Journal of Hematology & Oncology, 2023. doi.org/10.1186/s13045-022-01397-y2. Han, S. et al. The Potentialof Topoisomerase Inhibitor-BasedAntibody–Drug Conjugates.Pharmaceutics, 2022.doi.org/10.3390/pharmaceutics14081707