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在GAMP5環(huán)境下的小型實(shí)驗(yàn)室設(shè)備的風(fēng)險分析
小型制造設(shè)備和實(shí)驗(yàn)室設(shè)備確認(rèn)
范例分析 GAMP 5
制造設(shè)備和實(shí)驗(yàn)室設(shè)備天平：軟件類別
概要：
從業(yè)人員通過 GAMP 5 模板將操作手冊掌握在手中，該手冊出于風(fēng)險考慮將在 GMP 環(huán)境下使用計(jì)算機(jī)支持的系統(tǒng)。取決于由此歸類的軟件，執(zhí)行計(jì)算機(jī)系統(tǒng)確認(rèn)或多或少會成本過高。
從業(yè)人員通過 GAMP 5 模板將操作手冊掌握在手中，該手冊出于風(fēng)險考慮將在 GMP 環(huán)境下使用計(jì)算機(jī)支持的系統(tǒng)。取決于由此歸類的軟件，執(zhí)行計(jì)算機(jī)系統(tǒng)確認(rèn)或多或少會成本過高。
今天幾乎不存在不以數(shù)字、軟件支持技術(shù)見長的制造設(shè)備和實(shí)驗(yàn)室設(shè)備。因此，此篇短文將關(guān)注小型設(shè)備中所使用的軟件。該軟件的名稱為所謂的“嵌入式軟件”。
概要：
GAMP 5 是一種實(shí)際操作指南，它可以支持工程師和質(zhì)量管理人員提供基于風(fēng)險、用于 GMP 生產(chǎn)領(lǐng)域的計(jì)算機(jī)系統(tǒng)確認(rèn)的策略。由于基于風(fēng)險確認(rèn)軟件，會花費(fèi)更多的時間和更高的成本。
今天，大多數(shù)制造設(shè)備和實(shí)驗(yàn)室設(shè)備都基于用于計(jì)算機(jī)操作的系統(tǒng)。此篇短文將關(guān)注小型設(shè)備中的部分軟件；常稱為“嵌入式軟件”。
關(guān)鍵詞：
GAMP 5，小型制造設(shè)備，小型實(shí)驗(yàn)室設(shè)備，風(fēng)險、軟件類別，模板，天平
1. 引言
在制藥產(chǎn)業(yè)的生產(chǎn)和質(zhì)量控制的許多工藝步驟中發(fā)現(xiàn)了稱重位置（分析和實(shí)驗(yàn)室天平、容器天平、稱重天平、篩選控制天平）。因?yàn)樗鼈儙缀醮嬖谟诿總€生產(chǎn)和質(zhì)量控制中，所以非常適合用于考慮 GAMP 5 的實(shí)用性。
一般而言將它們歸入到小型制造設(shè)備和實(shí)驗(yàn)室設(shè)備中，雖然在工藝鏈中*扮演著生產(chǎn)和質(zhì)量相關(guān)的角色。提示：出于對以下 GAMP 5 的考慮，我們將 100% 在內(nèi)存可編程的控制系統(tǒng)或在個人電腦解決方案中作為軟件實(shí)現(xiàn)的稱重技術(shù)解決方案排除在外，也不能作為小型設(shè)備進(jìn)行歸類。
單獨(dú)的、數(shù)據(jù)側(cè)未連接的天平進(jìn)一步喪失其重要性，今天通過（雙向）數(shù)據(jù)傳輸連接到系統(tǒng)已經(jīng)成為標(biāo)準(zhǔn)配置。此時可能涉及到簡單的數(shù)據(jù)備份，但是也包括復(fù)雜控制過程中的雙向數(shù)據(jù)融合。關(guān)于過程數(shù)據(jù)可追蹤性的默認(rèn)值將導(dǎo)致數(shù)據(jù)聯(lián)結(jié)和自動的數(shù)據(jù)備份（脫離紙張）。當(dāng)然要考慮到操作（操作階段）以及設(shè)置/校準(zhǔn)（安裝和校準(zhǔn)階段）的訪問權(quán)限。但是今天涉及到劃分等級的訪問權(quán)限，即使在天平中也得到了圓滿解決。
取決于天平的使用和裝配（軟件）將發(fā)現(xiàn)從屬的 GAMP 5 類別。
出于上述天平實(shí)例中的原因應(yīng)執(zhí)行類別分類?；诂F(xiàn)有的 GAMP 5 指導(dǎo)方針將贊同適當(dāng)?shù)挠?jì)算機(jī)系統(tǒng)確認(rèn)（GMP 操作手冊的附錄 11）。
2. 處于進(jìn)程中的天平
以下將描述天平的兩個十分典型的適用于制藥生產(chǎn)和質(zhì)量控制的使用情形。
2.1 范例分析 1：
插圖 1：天平作為獨(dú)立設(shè)備，軟件類別 3（Sartorius 可視化）
- 天平將視為“獨(dú)立”設(shè)備。這意味著該設(shè)備不與任何傳輸數(shù)據(jù)用于再處理的系統(tǒng)相連接。
- 實(shí)例是：質(zhì)量控制中的天平。
- 天平配備有可在標(biāo)準(zhǔn)硬件元件上運(yùn)行的商務(wù)軟件。根據(jù) GAMP5，這些天平將顯示“未配置的產(chǎn)品 – 具有 GAMP 軟件類別 3，硬件類別 1”。
- 這些天平可以在研究和開發(fā)、生產(chǎn)或分析/質(zhì)量控制中使用。
è 天平將視為“成品設(shè)備 （OTS）”。
無需任何計(jì)算機(jī)確認(rèn)。不能進(jìn)行數(shù)據(jù)遷移。存在設(shè)計(jì)說明書 （URS） 和需求規(guī)格說明。充分貫徹 IQ/OQ，通過風(fēng)險分析加以支持。
2.2 范例分析 2：
插圖 2：天平，連接到系統(tǒng)，軟件類別 3（Sartorius 可視化）
- 此處將天平與系統(tǒng)中的臨時數(shù)據(jù)存儲和傳輸一起考慮。
- 它們已與系統(tǒng)相連接。前提條件是，上級系統(tǒng)將經(jīng)受計(jì)算機(jī)確認(rèn)。
- 在天平中不會發(fā)生*的數(shù)據(jù)處理和長時間數(shù)據(jù)存儲。
- 將可在標(biāo)準(zhǔn)硬件元件上運(yùn)行的商務(wù)軟件集成到天平中。這意味著，這些天平將根據(jù) GAMP5 顯示“未配置的產(chǎn)品 – 具有 GAMP 軟件類別 3，硬件類別 1”。
- 這些天平可以典型的在研究和開發(fā)、生產(chǎn)或分析/質(zhì)量控制中使用。
示例：凈化室中的化學(xué)藥品添加劑天平；具有條形碼讀取連接的天平
è 這些天平可視為黑匣子系統(tǒng)。無需任何計(jì)算機(jī)確認(rèn)。存在設(shè)計(jì)說明書 （URS） 和需求規(guī)格說明。充分貫徹 IQ/OQ，通過風(fēng)險分析加以支持。額外的數(shù)據(jù)接口檢測（確保過程數(shù)據(jù)遷移，可以通過抽樣調(diào)查實(shí)現(xiàn)*的、有案可循的確保）。
3. 一般操作方法
在選擇設(shè)備后，出于確認(rèn)考慮要滿足過程連接的屬性（這不是主題，例如根據(jù) URS 默認(rèn)值選擇一個天平，按照所需的zui低凈重）：
1. 檢查供貨商的 QM 系統(tǒng)
2. 風(fēng)險分析
3. 創(chuàng)建用戶技術(shù)文檔
3.1 檢查供貨商的 QM 系統(tǒng)
GAMP 5 類別 3 強(qiáng)調(diào) '產(chǎn)品'（參見 GAMP 5，章節(jié) 7.1.1）。在概要中特別代表強(qiáng)調(diào) '用戶化的應(yīng)用程序' 的類別 5。在所有情況下將建議使用安裝的制造商 QM 系統(tǒng)去檢測工藝流程的透明度（參見 GAMP 5，章節(jié) 7.3）。該 '產(chǎn)品' 必須安裝到供貨商（制造商）的 QM 進(jìn)程中（在各種情況下皆是如此）。
開發(fā)軟件的一個特點(diǎn)是，軟件開發(fā)時的技巧和方法的供貨商證明是以合適的實(shí)踐方式為基礎(chǔ)的（參見 GAMP 5，表 7.1）。軟件必須根據(jù)質(zhì)量安全系統(tǒng)進(jìn)行控制并有組織的生成，因?yàn)椴豢赡軐浖M(jìn)行質(zhì)量“進(jìn)入測試”。
對于在 GMP 相關(guān)環(huán)境中所使用的天平（'產(chǎn)品'）的供應(yīng)商，以下風(fēng)險考慮范圍不久前同樣適用：
插圖3：基于風(fēng)險使用適合的 GMP 計(jì)算機(jī)支持的系統(tǒng)（源自 GAMP 5 操作手冊 （ISPE））
此外還需注意：只有當(dāng)產(chǎn)品明顯符合目標(biāo)組需求并可論證適合時，才能投入到市場中（此處：在制藥工業(yè)中使用）。
3.2 質(zhì)量風(fēng)險管理
出于供貨商角度將顯示由 GAMP 5 中列出的分析類型構(gòu)成的通用實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)：
- 以可用信息為基礎(chǔ)的基本分析（也包括參考材料）
- 采用調(diào)查表的郵政審計(jì)
- 現(xiàn)場審計(jì)
郵政審計(jì)與現(xiàn)場審計(jì)的比例大約為 10：1。原因在于，用戶的風(fēng)險考慮適用于小型制造設(shè)備和實(shí)驗(yàn)室設(shè)備，而此處是適用于天平，這將導(dǎo)致風(fēng)險較小。供應(yīng)商方面將通過*的模塊軟件使用得到支持。必須提交證明。
為了避免產(chǎn)生影響，處于進(jìn)程中的天平不扮演 GMP 相關(guān)角色：它所扮演的角色為，在凈重中（作為平臺天平或容器天平），在質(zhì)量控制中（作為分析天平或?qū)嶒?yàn)室天平），作為計(jì)量天平（加滿，劑量），在藥片生產(chǎn)中（藥片重量）或作為帶控制功能的篩選天平（包裝領(lǐng)域）。不久前用戶將其作為 GMP 相關(guān)的進(jìn)行分配。
3.3 質(zhì)量源于設(shè)計(jì)
一般而言，歐洲立法著眼于，在設(shè)計(jì)設(shè)備時特別強(qiáng)調(diào)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)并使之成為一體（Lit. ICH Q 10，EU GMP 操作手冊附錄 20）。
如同在插圖 1 中所提及的那樣，開發(fā)軟件的一個特點(diǎn)是，所使用的技巧和方法供貨商證明是以合適的實(shí)踐方式為基礎(chǔ)的（參見 GAMP 5，表 7.1）。
GMP 風(fēng)險分析 技術(shù)文檔信息：
公司 Sartorlus AG 機(jī)器型號： 精密天平MSA2203S-000-DE 機(jī)器編號：
插圖 4：天平風(fēng)險分析技術(shù)文檔 （Sartorius AG）
作為支持，合適的供貨商將為用戶提供產(chǎn)品相關(guān)的風(fēng)險分析或模板（例如風(fēng)險分析凈化、風(fēng)險分析軟件）。它們zui低程度可用于減少項(xiàng)目組的暫時花費(fèi)，如果合適，可 100% 應(yīng)用到用戶的技術(shù)文檔中。順利執(zhí)行的風(fēng)險分析應(yīng)該作為以下花費(fèi)的合適預(yù)過濾器。通過可追蹤性矩陣確保關(guān)于風(fēng)險分析的鑒定測試的可追蹤性。
此處，用戶的個別情況考慮以及文件政策的結(jié)果起著決定性作用。
3.4用戶 – 文件
一般而言，在 GAMP 5 中將建議使用基于風(fēng)險、相關(guān)的鑒定材料的內(nèi)容和范圍（Lit. EU-GMP-操作手冊 15、20；ICH Q 8、9、10；GAMP 5）。
插圖 5：基于風(fēng)險使用適合的 GMP 計(jì)算機(jī)支持的系統(tǒng)（源自 GAMP 5 操作手冊 （ISPE））
對于軟件類別 3 的小型制造設(shè)備來說，總結(jié)步驟 1 至 3 是有意義的（插圖 5）。
在 GAMP 5 操作手冊的第 7 章節(jié)中將展示基于風(fēng)險、適用于不同系統(tǒng)類別的行動可能性：
關(guān)于類別 3（未配置的產(chǎn)品）：
“對于類別 3 的傳統(tǒng)產(chǎn)品可以在單次分析中掩蓋所有相關(guān)的風(fēng)險，如同插圖 M3.6 中所顯示的那樣。對于特殊的系統(tǒng)可以確定，需要進(jìn)行其他分析并作相應(yīng)的計(jì)劃。” （源自：GAMP 5）
插圖 6：基于風(fēng)險使用適合的 GMP 計(jì)算機(jī)支持的系統(tǒng)（源自 GAMP 5 操作手冊 （ISPE））
適用于軟件類別 3 的天平的基礎(chǔ)風(fēng)險模板
所選的分析矩陣：
W = 出現(xiàn)故障的概率：
頻率，可能出現(xiàn)多少次故障，相對于總量。
| W | 百分比估計(jì) | 點(diǎn) |
| 不可能 | 低于 1 % | 1 |
| 中等 | 至 50 % | 2 |
| 高 | 高于 50 % | 3 |
A = 對產(chǎn)品質(zhì)量或病人/運(yùn)輸者的影響
| A | 點(diǎn) |
| 幾乎沒有影響 | 1 |
| 中等嚴(yán)重故障 | 2 |
| 極其嚴(yán)重故障 | 3 |
E = 發(fā)現(xiàn)概率，受影響：
• 控制的數(shù)量（在生產(chǎn)期間，交付時，檢查,...）
• 控制的花費(fèi)
| E | 百分比估計(jì) | 點(diǎn) |
| 高 | 高于 50 % | 1 |
| 中等 | 至 50 % | 2 |
| 不可能 | 低于 1 % | 3 |
RPZ = 風(fēng)險優(yōu)先數(shù)（分析）
根據(jù)公式計(jì)算風(fēng)險優(yōu)先數(shù) （RPZ）：
| 風(fēng)險優(yōu)先數(shù) （RPZ） = （W） x （A） x （E） |
計(jì)算后，各個風(fēng)險優(yōu)先數(shù)的范圍是：
1 ≤ RPZ ≤ 27。
風(fēng)險優(yōu)先數(shù)可以作為結(jié)果輸入到 GMP 臨界欄中。無論如何應(yīng)該作記號，是否涉及到 GMP 臨界風(fēng)險（自 RPZ ≥3 起有效）。哪些風(fēng)險優(yōu)先數(shù)作為“臨界”、“可接受”或“非臨界”歸類將取決于風(fēng)險優(yōu)先數(shù)值范圍的所選等級。因此，用戶必須在了解對病人安全的影響后，才能定義作為“臨界”、“可接受”或“非臨界”歸類的風(fēng)險優(yōu)先數(shù)范圍。
歸類為臨界的風(fēng)險優(yōu)先數(shù)，必須定義并轉(zhuǎn)化補(bǔ)救措施。
這些措施可能是被占用的、能控制風(fēng)險的測試和流程。也包括組織措施，如規(guī)定、培訓(xùn)等或系統(tǒng)更改。目標(biāo)一直在于控制風(fēng)險。在通過措施后將再次分析風(fēng)險，以便顯示現(xiàn)在可控制的風(fēng)險。
摘錄源自一個天平的風(fēng)險分析模板：
| 編號 | 功能/對象 | 潛在故障 | 分析 | GMP 臨界 | 措施/注解 | 分析 | GMP 臨界 | ||||
| W | A | E | W | A | E | ||||||
| 15 | 計(jì)算機(jī)確認(rèn) | 沒有或錯誤確定，是否需要計(jì)算機(jī)確認(rèn) | | H L | 確定是否需要計(jì)算機(jī)確認(rèn) | | | | | ||
| 故障查詢 | | | | H | |||||||
| 雖然需要，但未執(zhí)行計(jì)算機(jī)確認(rèn) | | | | | |||||||
| 故障結(jié)果 | | | | L | |||||||
| 不符合 GMP 的作業(yè) | | | | | |||||||
| 編號 | 功能/對象 | 潛在故障 | 分析 | GMP 臨界 | 措施/注解 | 分析 | GMP 臨界 | ||||
| W | A | E | W | A | E | ||||||
| 16 | 訪問權(quán)限 | 未授權(quán)的用戶不能使用分配的功能 | | H L | 確定標(biāo)準(zhǔn)軟件的訪問權(quán)限，可能使用這些功能 | | | | | ||
| 故障查詢 | | | | H | |||||||
| 不能確定訪問權(quán)限 | | | | | |||||||
| 故障結(jié)果 | | | | L | |||||||
| 不合理的數(shù)據(jù)交流 | | | | | |||||||
插圖 7：摘錄源自天平風(fēng)險分析技術(shù)文檔（Sartorius AG – 創(chuàng)建人：Steinbeis Transferzentrum 藥品– 醫(yī)療衛(wèi)生器材 - 化妝品）
在這篇文章中將詳細(xì)涉及到風(fēng)險技術(shù)文檔。這與 GAMP 5 中所強(qiáng)調(diào)的基于風(fēng)險的使用相吻合。當(dāng)然，制造商將提供所有必需的標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)文檔（制造商證書和產(chǎn)品證書、技術(shù)規(guī)格/數(shù)據(jù)頁、運(yùn)輸者手冊 （SOP） 和 DKD/USP 測量日志）。每位有資格的制造商都能提供該服務(wù)，并附加提供使用壽命相關(guān)服務(wù)（校準(zhǔn)、保養(yǎng)）。
在范例分析 1 中：
插圖 8：基于風(fēng)險使用適合的 GMP 計(jì)算機(jī)支持的系統(tǒng)（源自 GAMP 5 操作手冊 （ISPE））
此處無需任何計(jì)算機(jī)確認(rèn)，因?yàn)樯婕暗?ldquo;獨(dú)立”設(shè)備。不能進(jìn)行數(shù)據(jù)遷移。
充分貫徹 IQ 和 OQ，通過風(fēng)險分析加以支持。應(yīng)該存在設(shè)計(jì)說明書，隨后將創(chuàng)建需求規(guī)格說明。顯示如何轉(zhuǎn)化來自設(shè)計(jì)說明書的要求。
在范例分析 2 中：
參見插圖 8。
作為范例分析 1 的擴(kuò)展將檢查數(shù)據(jù)接口，以確保數(shù)據(jù)遷移。這可以通過抽樣調(diào)查實(shí)現(xiàn)*的、有案可循的確保。
未進(jìn)行源代碼檢測。
如在范例分析 1 中充分貫徹 IQ 和 OQ，通過風(fēng)險分析加以支持，同樣在范例分析 1 中應(yīng)該存在設(shè)計(jì)說明書和需求規(guī)格說明。
4. zui后的備注：
供貨商的 QM 系統(tǒng)在小型設(shè)備中同樣十分重要，例如天平。通過準(zhǔn)備好的供貨商審計(jì)和供貨商技術(shù)文檔應(yīng)用可以在前期階段就明顯減少花費(fèi)。此外，制造商必須注意并占用“質(zhì)量源于設(shè)計(jì)”附加物，因?yàn)橐话愣?，質(zhì)量的“進(jìn)入測試”要承擔(dān)風(fēng)險。
作為小型制造設(shè)備和實(shí)驗(yàn)室設(shè)備的天平，與其他系統(tǒng)和設(shè)備相比較，歸類并不復(fù)雜。 可以根據(jù) GAMP 5 的建議（基于各自的風(fēng)險考慮?。?、一直以 GAMP 5 所允許的 ' 花費(fèi)少' 模式進(jìn)行花費(fèi)確認(rèn)。此外支持由制造商（作為專家）提供的風(fēng)險模板和技術(shù)文檔，時間和花費(fèi)減少。
技術(shù)文件：
良好的自動生產(chǎn)實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)，版本 5 （GAMP5），ISPE 2008。
歐洲聯(lián)盟委員會，企業(yè)和工業(yè)：關(guān)于生產(chǎn)人類和獸醫(yī)藥品的良好實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)的歐盟指引，部分 1 – 對醫(yī)藥產(chǎn)品的基本要求，附錄 15“資格和確認(rèn)”，2001 年 7 月。
歐洲聯(lián)盟委員會，企業(yè)和工業(yè)：關(guān)于生產(chǎn)人類和獸醫(yī)藥品的良好實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)的歐盟指引，部分 1 – 對醫(yī)藥產(chǎn)品的基本要求，附錄 20“質(zhì)量風(fēng)險管理”，2008 年 3 月。
ICH Q 8，藥物開發(fā)：2008 年 11 月。
ICH Q 9，質(zhì)量風(fēng)險管理：2005 年 11 月。
ICH Q 10，藥品質(zhì)量體系：2008 年 6 月。
撰稿人：
Ingrid Müller 博士教授 （HS Albstadt-Sigmaringen，制藥工業(yè)技術(shù)大學(xué)課程）
Elke Weber 工學(xué)碩士 （HS Albstadt-Sigmaringen，制藥工業(yè)技術(shù)大學(xué)課程）
Hartmut Meier 工學(xué)碩士 （IHM Hartmut Meier 工程局，Engen）
Klaus Thornagel 工學(xué)碩士 （Director ISPE D.A.CH）
Ingolf Popel 市場/銷售/服務(wù)副總裁（賽多利斯科學(xué)儀器（北京）有限公司）
如果需要更多關(guān)于在GAMP5環(huán)境下的小型實(shí)驗(yàn)室設(shè)備風(fēng)險分析的信息和內(nèi)部培訓(xùn)，盡請 （：ssil.gamp5@sartorius.com）
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