作者：Davy De Wilde, Thomas Dreher, Christian Zahnow, Ute Husemann, Gerhard Greller,Thorsten Adams 和 Chris Fenge

    在過去幾年中，一次性的生物反應器已經在現(xiàn)代生物制藥工藝中逐步得到應用（1, 2），這因為該技術能夠增加靈活性，降低投資及操作成本。此外，一次性技術還可提升產量，縮短藥物上市時間（3）。如今對于哺乳動物細胞和昆蟲細胞培養(yǎng)而言，市場上已經有許多一次性生物反應器可供選擇，但可供微生物培養(yǎng)的一次性解決方案仍是十分有限。

      一般情況下，通常在臺式攪拌型生物反應器中進行工藝的建立和優(yōu)化。在開發(fā)一個穩(wěn)健的細胞培養(yǎng)工藝過程中，人們面臨的一個挑戰(zhàn)便是如何便捷地放大至zui終生產規(guī)模。當使用和已有充分理解的攪拌式原理不同的生物反應器時，由于對其設計特征尚無*研究，該放大過程則顯得尤為關鍵。

      在生產工藝的開發(fā)過程中，放大過 程是一個重要并且可能是比較耗時的步驟。這個過程所包括的內容不僅僅是在更大的體積進行同樣的操作這么簡單。它需要*理解不同規(guī)模的生產工藝，以確保從早期臨床試驗到zui終生產規(guī)模的整個放大過程中保持一致的質量和滴度（6）?，F(xiàn)在，很多公司采用化學計量學手段，如實驗設計(DoE)和多變量數(shù)據(jù)分析（MVDA）來建立關鍵工藝參數(shù)范圍以定義一個穩(wěn)健生產工藝設計空間。尤其是在商業(yè)工藝開發(fā)的后期階段，能否開發(fā)出能夠代表全產規(guī)模工藝的縮小規(guī)模（Scale-Down）模型對有效進行工藝開發(fā)至關重要。

 
       對不同規(guī)模的生物反應器特性的詳 細的研究顯然有助于穩(wěn)健生產工藝的開發(fā)和放大（6）。需要考慮的典型參數(shù)有氧傳質、混合和熱傳遞特性，以及剪切作用。
      在過去30年間，不銹鋼攪拌式生物反應器已成為行業(yè)內的黃金標準，主要是因為不銹鋼攪拌式反應器具有簡捷放大的特性。這些被充分掌握的設計原理已經多次被證明可以成功開發(fā)并放大至安全、穩(wěn)健的商業(yè)化工藝規(guī)模。此外，不銹鋼攪拌式生物反應器還使用戶能夠將他們已有的知識——尤其是平臺化的工藝知識，應用到新藥的生產工藝中去，并開展相關實驗以縮短開發(fā)的周期。
       然而，很多市面上的一次性生物反應器卻背離了這樣的黃金標準。尤其是在容器設計、攪拌設計以及通氣策略方面都不同于經典的攪拌式設計原則，它們沒有在不同規(guī)模之間保持一致性和幾何相似性（6）。因此放大過程可能會變得比較復雜，在工藝轉移過程中也可能會增加額外的風險。 
      為了給上述問題提供一種解決方案， 賽多利斯斯泰帝生物技術有限公司開發(fā)了工作體積從250mL到2000L的一系列一次性生物反應器。它們是根據(jù)已獲驗證的攪拌式生物反應器的各種設計原則進行設計的。這種設計能夠確保工藝能簡捷地放大至2000L的規(guī)模，而且還有助于將工藝轉移至已有的生產設施中去。 
       在此，我們針對這些生物反應器的不同設計方面，以及它們對單位體積輸入功率、混合時間以及體積傳質系數(shù)等關鍵工藝工程參數(shù)（9）的影響等內容進行詳述。我們比較了大規(guī)模一次性生物反應器Biostat® STR系列與小規(guī)模一次性生物反應器系列ambr250(250 mL)以及一次性反應器UniVessel®SU 2L之間的特性。這些生物反應器系列常用于工藝的開發(fā)、優(yōu)化及特征研究過程中。

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1.攪拌式生物反應器的設計原理及其放大標準
2. 賽多利斯斯泰帝公司一次性生物反應器使用經典攪拌式罐體設計
3.工藝工程特征研究

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基于經典攪拌式罐體設計原則，一次性生物反應器擁有優(yōu)異的的放大性能

由于其優(yōu)異的性能特征，使ambr250， UniVessel® SU和Biostat® STR生物反應器成為哺乳動物細胞培養(yǎng)，乃至于要求苛刻的高密度細胞培養(yǎng)或微載體細胞培養(yǎng)的工藝的理想之選。三葉斜漿的低剪切攪拌能夠提供均質的混合。采用無顆粒脫落的微型氣體分布器，操作人員可在2000L規(guī)模時獲得高達40 h–1的氧傳質速率。和其它的一次性生物反應器一樣，這些系統(tǒng)會使細胞培養(yǎng)操作變得更加靈活，更節(jié)約成本也更節(jié)約時間。它們經典的攪拌式罐體設計使其可以采用*并有先例的放大指標，如單位體積輸入功率或槳尖速度等。另外，所有不同規(guī)模生物反應器的幾何相似性也便于工藝放大和縮小以及工藝的轉移，因此可以顯著降低放大及工藝轉移過程中所存在的風險。此類一次性攪拌式生物反應器解決方案可實現(xiàn)從250mL到至2000L的無縫放大。這些特征使其對任何現(xiàn)代生物制藥的研發(fā)和生產，包括單抗、重組蛋白和疫苗，都是之選。

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