揭示Otud7b調(diào)節(jié)T細(xì)胞激活和炎性反應(yīng)新機(jī)制

T細(xì)胞在抵抗感染的適應(yīng)性免疫反應(yīng)中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用，是宿主免疫系統(tǒng)的關(guān)鍵組成部分。在MHC分子遞呈下，外源抗原接觸T細(xì)胞受體（TCR）從而啟動(dòng)初始T細(xì)胞（naive T cell）激活，并且這種激活也需要諸如CD28之類(lèi)的共刺激分子（co-stimulatory molecule）的參與。這種TCR-CD28共刺激觸發(fā)信號(hào)事件級(jí)聯(lián)反應(yīng)，啟動(dòng)T細(xì)胞的激活和隨后的分化。

T細(xì)胞激活后會(huì)引發(fā)T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)，這會(huì)有效地清除入侵的病原體和發(fā)生病變的細(xì)胞，同時(shí)也通過(guò)區(qū)分自我抗原和外源抗原，避免自身免疫性疾病和炎性疾病發(fā)生。

TCR信號(hào)通路在T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。當(dāng)這種信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)發(fā)生失調(diào)時(shí)，它也會(huì)導(dǎo)致自身免疫產(chǎn)生。但是TCR信號(hào)通路的調(diào)節(jié)機(jī)制還未*理解。

在一項(xiàng)新的研究中，來(lái)自中國(guó)四川大學(xué)和美國(guó)得州大學(xué)的研究人員獲得生物化學(xué)和遺傳學(xué)證據(jù)證實(shí)去泛素化酶Otud7b在T細(xì)胞的TCR近端信號(hào)通路中發(fā)揮著關(guān)鍵性作用。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2016年3月7日的Journal of Experimental Medicine期刊上，論文標(biāo)題為"Otud7b facilitates T cell activation and inflammatory responses by regulating Zap70 ubiquitination"。論文通信作者為來(lái)自得州大學(xué)MD安德森癌癥中心免疫學(xué)系的Shao-Cong Sun，論文*作者為來(lái)自四川大學(xué)華西醫(yī)院的胡洪波（Hongbo Hu）和來(lái)自得州大學(xué)MD安德森癌癥中心免疫學(xué)系的Hui Wang。

在這項(xiàng)研究中，研究人員利用小鼠開(kāi)展研究。通過(guò)構(gòu)建剔除Otud7b的基因敲除小鼠，他們發(fā)現(xiàn)T細(xì)胞中的Otud7b缺乏會(huì)降低Zap70及其下游信號(hào)通路的激活，這會(huì)有損于T細(xì)胞激活和分化，從而使得小鼠對(duì)T細(xì)胞介導(dǎo)的自身免疫反應(yīng)和炎性反應(yīng)有更強(qiáng)的耐受性。與此相一致的是，Otud7b缺乏會(huì)削弱T細(xì)胞對(duì)李斯特菌感染作出的免疫反應(yīng)，而且在實(shí)驗(yàn)性自身免疫性腦脊髓炎（EAE）和T細(xì)胞誘導(dǎo)性結(jié)腸炎模式小鼠中，這種缺乏也會(huì)削弱T細(xì)胞依賴(lài)性的炎性反應(yīng)。

研究人員鑒定出在TCR信號(hào)通路中，酪氨酸激酶Zap70是Otud7b的特異性靶標(biāo)，其中Zap70也是TCR近端信號(hào)通路的一個(gè)重要激酶。當(dāng)T細(xì)胞的TCR被活化后，Otud7b快速地結(jié)合到Zap70上，從而抑制Zap70泛素化。進(jìn)一步的研究證實(shí)通過(guò)讓Zap70去泛素化，Otud7b阻止負(fù)性調(diào)節(jié)的磷酸酶Sts1 和Sts2與Zap70結(jié)合，因而促進(jìn)Zap70磷酸化和TCR信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。

總而言之，這項(xiàng)新研究揭示出一種調(diào)節(jié)TCR信號(hào)通路的新機(jī)制，而且證實(shí)Otud7b作為一種去泛素化酶正向調(diào)節(jié)著T細(xì)胞激活和T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)和自身免疫反應(yīng)，從而證明去泛素化在調(diào)節(jié)Zap70功能中發(fā)揮著重要作用。

由于去泛素化酶在調(diào)節(jié)TCR近端信號(hào)途徑中的作用尚未充分研究，這些發(fā)現(xiàn)提供一個(gè)例子解釋著一種特異性的TCR信號(hào)通路組分去泛素化如何導(dǎo)致*的T細(xì)胞激活和免疫反應(yīng)。