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對于細(xì)胞來說，生死之間的平衡也是非常重要的。通常涉及細(xì)胞生死的基因都是的，不過科學(xué)家們逐漸發(fā)現(xiàn)，RIPK1（receptor interacting protein kinase 1）既能促進(jìn)細(xì)胞死亡，又能支持細(xì)胞的生存。

大多數(shù)人對它的了解是，RIPK1能被腫瘤壞死因子（TNF）受體激活。TNF受體位于細(xì)胞表面，與TNF分子結(jié)合之后，會(huì)引起炎癥、細(xì)胞分化和細(xì)胞死亡。今年早些時(shí)候Cell和PNAS雜志上發(fā)表的研究顯示，遺傳改造的IPK1缺陷型小鼠在出生后很快死亡。人們認(rèn)為這是因?yàn)榇龠M(jìn)細(xì)胞生存的因子NF-κB沒能正確激活。事實(shí)上，這些小鼠的許多組織都出現(xiàn)了廣泛的細(xì)胞死亡和炎癥。

不過，RIPK1也能結(jié)合和激活FADD和caspase 8，進(jìn)而觸發(fā)細(xì)胞凋亡。更為復(fù)雜的是，RIPK1還能與RIPK3搭檔，誘導(dǎo)炎癥性的細(xì)胞死亡——壞死性凋亡。RIPK1這些自相矛盾的功能，一直令研究者們感到迷惑不解。

這些小鼠比全身缺乏RIPK1的小鼠活得長，但是會(huì)在出生后頭幾周患上嚴(yán)重的腸病，并因此而死亡。研究顯示，腸炎發(fā)生的原因主要是小鼠對TNF的敏感性提高。組織學(xué)檢測表明，腸道上皮細(xì)胞出現(xiàn)了廣泛的凋亡。

研究人員發(fā)現(xiàn)，RIPK1缺陷細(xì)胞中的生存因子NF-κB并沒有受到顯著影響。因此，RIPK1缺陷細(xì)胞對死亡如此敏感，并不是因?yàn)?/span>NF-κB受損。此前有研究指出，凋亡和壞死性凋亡需要RIPK1的激酶活性（NF-κB活化不需要）。然而兩個(gè)團(tuán)隊(duì)都發(fā)現(xiàn)，腸炎與RIPK1的激酶活性無關(guān)，因?yàn)闊o激酶活性的RIPK1并不會(huì)影響小鼠的健康。盡管如此，當(dāng)研究人員同時(shí)失活FADD–caspase-8介導(dǎo)的凋亡和RIPK3依賴的壞死性凋亡時(shí)，小鼠的腸炎被*逆轉(zhuǎn)。這些結(jié)果說明，RIPK1保護(hù)腸道細(xì)胞的功能不依賴其激酶活性。

在皮膚表皮刪除RIPK1會(huì)引起類似銀屑病的炎癥，而阻斷壞死性凋亡就足以抑制這種炎癥。抑制FADD–caspase-8介導(dǎo)的凋亡和RIPK3依賴的壞死性凋亡，可以防止全身缺乏RIPK1的小鼠出現(xiàn)圍產(chǎn)期死亡。這些結(jié)果表明，RIPK1通過抑制凋亡和壞死性凋亡，促進(jìn)細(xì)胞的生存。該蛋白有著謎一般的雙重功能，兼具細(xì)胞死亡促進(jìn)子和抑制子的兩種職能。

研究人員發(fā)現(xiàn)，當(dāng)TNF激活時(shí)，RIPK1缺陷型細(xì)胞喪失了蛋白cIAP1、TRAF2和cFLIP的表達(dá)，而它們都是啟動(dòng)NF-κB的蛋白?；罨?/span>NF-κB也會(huì)進(jìn)一步提升這些因子的水平。研究人員指出，RIPK1可能通過保護(hù)cIAP1、TRAF2和cFLIP等生存蛋白的完整性，為細(xì)胞提供保護(hù)。值得一提的是，這些蛋白都受到泛素化的調(diào)節(jié)，泛素化標(biāo)記的蛋白會(huì)被蛋白酶體降解。上面說過RIPK1促進(jìn)細(xì)胞生存不需要激酶功能，那么它可能形成了某種保護(hù)性“支架”，為生存蛋白擋住泛素化避免其被降解。另外，RIPK1也可能直接抑制FADD–caspase-8介導(dǎo)的凋亡和RIPK3依賴的壞死性凋亡。