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mRNA治療領(lǐng)域的挑戰(zhàn)與前景
2020年，北京理工大學(xué)前沿交叉科學(xué)研究院黃淵余研究員課題組在生物領(lǐng)域*期刊《Biotechnology Advances》發(fā)表了題為《The challenge and prospect of mRNA therapeutics landscape》的綜述論文（IF=12.831），系統(tǒng)總結(jié)了mRNA療法的關(guān)鍵技術(shù)和研究進(jìn)展（圖1）。
圖1 mRNA療法示意圖
（a）體外轉(zhuǎn)錄mRNA的結(jié)構(gòu)；（b）mRNA遞送載體示意圖；（c）mRNA入胞表達(dá)目的蛋白示意圖
基于信使RNA（mRNA）、小干擾RNA（siRNA）、以及CRISPR/Cas（規(guī)律性間隔的短回文序列重復(fù)簇）等核酸物質(zhì)的疾病防控技術(shù)，是未來(lái)生物醫(yī)藥領(lǐng)域活躍、最重要的研究方向。其中，mRNA療法可通過(guò)外源導(dǎo)入mRNA糾正基因表達(dá)缺陷或異常，或?qū)⒈磉_(dá)抗原的mRNA制成疫苗。相較于傳統(tǒng)的DNA基因治療，mRNA療法成本更低、表達(dá)蛋白更快，且沒(méi)有基因整合風(fēng)險(xiǎn)。mRNA療法業(yè)已成為近年來(lái)具前景的前沿研究領(lǐng)域，mRNA疫苗和藥物的相關(guān)研究正被快速推進(jìn)，目前已有60余種mRNA制劑進(jìn)入臨床階段。
該論文從mRNA的結(jié)構(gòu)特征、制藥關(guān)鍵技術(shù)、臨床前與臨床應(yīng)用進(jìn)展、挑戰(zhàn)與機(jī)遇等幾個(gè)方面詳細(xì)論述了mRNA制藥領(lǐng)域的現(xiàn)狀與未來(lái)。重點(diǎn)討論了mRNA制藥領(lǐng)域的關(guān)鍵技術(shù)，包括帽結(jié)構(gòu)（圖2），核苷酸修飾（圖3），遞送材料的結(jié)構(gòu)特征、組分配比等（圖4），闡述了mRNA在腫瘤疫苗、傳染病疫苗、蛋白質(zhì)替代治療和細(xì)胞治療領(lǐng)域的研究進(jìn)展，也對(duì)目前已開(kāi)展的mRNA臨床試驗(yàn)和mRNA藥物研發(fā)管線進(jìn)行了梳理和總結(jié)。論文還指出，mRNA的穩(wěn)定性和免疫原性已在很大程度上得到解決，但體內(nèi)遞送問(wèn)題仍是最大的技術(shù)瓶頸，相較于分子量較小的siRNA和反義核酸（ASO），mRNA的遞送難度更大、更具挑戰(zhàn)性。該綜述有望為從事mRNA療法研究的科研工作者提供一份從原理到技術(shù)、從臨床前探索到臨床研究的完整線路圖。
圖2 已用于表達(dá)蛋白質(zhì)的5'-帽類似物
圖3 用于mRNA體外轉(zhuǎn)錄的代表性堿基修飾
圖4 代表性mRNA遞送載體的結(jié)構(gòu)與目標(biāo)組織
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表1 合成帽結(jié)構(gòu)
| 貨號(hào) | 名稱 | 規(guī)格 |
| abs60182 | Abs Cap AG | 100ul |
| abs60184 | Abs Cap AU | 100ul |
| abs60183 | Abs Cap GG | 100ul |
| abs60318 | Abs Cap m6AG | 10ul |
| abs60319 | Abs Cap2 AG | 10ul |
| abs60320 | Abs Cap2 m6AG | 10ul |
| abs60321 | 體內(nèi)天然帽結(jié)構(gòu)類似物組合 | 1kit |
表2核苷酸原料及修飾堿基
| 貨號(hào) | 名稱 | 規(guī)格 |
| abs60159 | ATP Sodium salt solution（100 mM） | 1ml×3 |
| abs60163 | CTP Sodium salt solution（100 mM） | 1ml×3 |
| abs60164 | GTP Sodium salt solution（100 mM） | 1ml×3 |
| abs60165 | UTP Sodium salt solution（100mM） | 1ml×3 |
| abs60158 | NTP 鈉鹽混合溶液（含ATP、CTP、GTP、UTP） | 1ml×3 |
| abs60186 | N1-甲基-假尿苷三磷酸四鋰鹽溶液/N1-Methyl-Pseudo-UTP | 1mL |
| abs60156 | N1-甲基-假尿苷三磷酸四鈉鹽溶液/N1-Methyl-Pseudo-UTP | 1mL |
| abs60185 | 假尿苷三磷酸四鋰鹽溶液/Pseudo-UTP, lithium salt solution | 1ml |
| abs60155 | 假尿苷三磷酸四鈉鹽溶液/Pseudo-UTP, Sodium salt solution | 1ml |
| abs60187 | N6-甲基-ATP鋰鹽溶液 | 50ul |
| abs60188 | 5-甲氧基-CTP鋰鹽溶液 | 1mL |
| abs60168 | 5-甲基-CTP鈉鹽溶液 | 1mL |
| abs60169 | 5-甲氧基-UTP鈉鹽溶液 | 1mL |
| abs60189 | 5-甲氧基-UTP鋰鹽溶液 | 1mL |
表3酶產(chǎn)品
| 貨號(hào) | 名稱 | 規(guī)格 |
| abs60166 | 2 氧甲基轉(zhuǎn)移酶 | 50000U |
| abs60171 | Bsa Ⅰ 限制性內(nèi)切酶 | 10KU |
| abs60153 | T7 RNA聚合酶 | 1000KU |
| abs60152 | 牛痘病毒加帽酶 | 10000U |
| abs60172 | 脫氧核糖核酸酶Ⅰ | 10000U |
表4 爆款成品工具mRNA
| 貨號(hào) | 產(chǎn)品名稱 | 規(guī)格 | 產(chǎn)品特征 |
| abs60174 | Cas9 mRNA | 100ug×10 | 新鮮現(xiàn)貨 |
| abs60176 | EGFP mRNA | 100ug×10 | 新鮮現(xiàn)貨 |
| abs60178 | Fluc mRNA | 100ug×10 | 新鮮現(xiàn)貨 |
| abs60180 | mcherry mRNA | 100ug×10 | 新鮮現(xiàn)貨 |
| abs60191 | Cre mRNA | 100ug×10 | 新鮮現(xiàn)貨 |
| abs60194 | EPO mRNA | 100ug×10 | 新鮮現(xiàn)貨 |
| abs60312 | OVA mRNA | 100ug×10 | 新鮮現(xiàn)貨 |
| abs60332 | Endless eGFP mRNA | 50ug | 新鮮現(xiàn)貨 |
| abs60333 | Endless Fluc mRNA | 50ug | 新鮮現(xiàn)貨 |
| abs60334 | Endless mcherry mRNA | 50ug | 新鮮現(xiàn)貨 |
| abs60335 | Endless Cas9 mRNA | 50ug | 新鮮現(xiàn)貨 |
| abs60336 | Endless EPO mRNA | 50ug | 新鮮現(xiàn)貨 |
參考文獻(xiàn)：
Weng Y, Li C, Yang T, et al. The challenge and prospect of mRNA therapeutics landscape. Biotechnol Adv. 2020;107534. doi:10.1016/j.biotechadv.2020.107534
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