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如果說(shuō)人體是一架精密運(yùn)行的機(jī)器，那么癌細(xì)胞無(wú)疑就是其中的搗蛋分子。它們到處亂逛、侵占資源，還要拉攏健康細(xì)胞離經(jīng)叛道，加入搞破壞的行列。

這些古怪的細(xì)胞有很多匪夷所思的地方，其中一個(gè)就是它們的能量來(lái)源。根據(jù)的Warburg效應(yīng)，癌細(xì)胞偏向于使用低能效的糖酵解供能。攻城掠地需要大量的能量，為何癌細(xì)胞放著足夠的氧氣不用，偏偏要選擇看起來(lái)性價(jià)比很低的糖酵解呢？

今天*期刊《自然》突然更新的就是這樣一項(xiàng)重磅研究：貝勒醫(yī)學(xué)院Bert O’Malley教授團(tuán)隊(duì)終于破解了癌細(xì)胞有氧環(huán)境下依舊選擇糖酵解供能的謎團(tuán)！研究者發(fā)現(xiàn)糖酵解過(guò)程的關(guān)鍵果糖激酶PFKFB4竟然也能夠修飾蛋白質(zhì)！該酶可以作用于轉(zhuǎn)錄激活蛋白SRC-3，增加其轉(zhuǎn)錄活性，進(jìn)而成為乳腺癌細(xì)胞增殖和轉(zhuǎn)移的幫兇[1]！

研究者發(fā)現(xiàn)，消融腫瘤組織中的PFKFB4或SRC-3，可以幾乎*消除乳腺癌復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的可能。通過(guò)修改SRC-3使其不能被PFKFB4修飾，也達(dá)到了同樣的效果。

Bert O'Malley教授

分子內(nèi)分泌學(xué)之父

1924年，德國(guó)生理學(xué)家Otto Warburg提出了（比起諾獎(jiǎng)）讓他留名后世的理論——Warburg效應(yīng)。他認(rèn)為，癌細(xì)胞之所以生長(zhǎng)速度遠(yuǎn)大于正常細(xì)胞，就是因?yàn)槟芰康墨@取方式不同。一般，正常細(xì)胞會(huì)選擇有氧呼吸的方式供能，而癌細(xì)胞卻傾向于使用糖酵解。所以癌細(xì)胞的線粒體應(yīng)當(dāng)與正常細(xì)胞有所不同，這種差異應(yīng)該就是癌癥真正的起源。

要知道，同樣是一分子葡萄糖，有氧呼吸能夠產(chǎn)生36分子ATP，但是糖酵解就只能產(chǎn)生2分子ATP。高達(dá)十幾倍的能量差距啊，更何況癌細(xì)胞*增殖、流竄，這都需要大量的能量。癌細(xì)胞為什么要選擇這種效率低下的途徑？

無(wú)疑，這是個(gè)反直覺(jué)的理論，因此Warburg也“收獲”了大量來(lái)自同行的口誅筆伐?，F(xiàn)在主流研究者一般認(rèn)為，癌癥為突變引起。在惡性轉(zhuǎn)化過(guò)程中，基因突變導(dǎo)致表達(dá)的變化，進(jìn)而造成細(xì)胞的無(wú)節(jié)制生長(zhǎng)。而代謝選擇的變化，只是癌細(xì)胞適應(yīng)實(shí)體瘤內(nèi)缺氧環(huán)境的結(jié)果而已。

無(wú)論真相如何，癌細(xì)胞偏愛(ài)糖酵解是不爭(zhēng)的事實(shí)，由此而來(lái)的問(wèn)題就是，糖酵解是否確實(shí)對(duì)癌癥進(jìn)展有幫助？如果真的有，那么這又是如何實(shí)現(xiàn)的呢？

Otto Warburg本瓦

朋友圈包含愛(ài)因斯坦等大牛，差點(diǎn)拿了兩次諾獎(jiǎng)

癌變的兩個(gè)zui大的特征就是代謝和轉(zhuǎn)錄的變化，它們又分別與癌癥的增殖和轉(zhuǎn)移相關(guān)[2]，不過(guò)這二者之間的關(guān)系就有些不那么能說(shuō)清楚了。而本項(xiàng)研究的發(fā)現(xiàn)，說(shuō)起來(lái)還有點(diǎn)意外。

在幾年前，O’Malley教授實(shí)驗(yàn)室確定了一種轉(zhuǎn)錄蛋白在癌癥中的作用。這種蛋白名為類固醇受體共激活因子3（SRC-3，也稱為NCOA3等），SRC-3是一種重要的基因表達(dá)調(diào)控因子，能夠上調(diào)基因的表達(dá)，在許多癌細(xì)胞中都存在過(guò)表達(dá)現(xiàn)象[3]。而且對(duì)SRC-3進(jìn)行磷酸化修飾，還能夠進(jìn)一步提升它的轉(zhuǎn)錄活性，SRC-3的磷酸化也是許多癌癥的生物標(biāo)志[4]。

為了搞清楚影響SRC-3轉(zhuǎn)錄活性的激酶，研究者們開(kāi)始了大海撈針。他們利用反義RNA對(duì)636種人類激酶與SRC-3的相互作用進(jìn)行了篩選，成功找到了對(duì)SRC-3影響zui大的一種激酶，PFKFB4。

這可令人驚訝了。PFKFB4固然是一種激酶，卻并不是一種蛋白激酶，而是在糖酵解過(guò)程中起關(guān)鍵作用的一種果糖激酶！此前可沒(méi)人知道，這種酶還能作用于蛋白質(zhì)。

進(jìn)一步的研究顯示，PFKFB4可以在SRC-3蛋白857號(hào)位的絲氨酸上添加磷酸基團(tuán)，從而增加SRC-3的轉(zhuǎn)錄活性，促進(jìn)乳腺癌的增殖和轉(zhuǎn)移。那么反過(guò)來(lái)想想，限制住這兩種蛋白，是不是可以控制癌癥發(fā)展呢？

研究者設(shè)計(jì)了一組人源乳腺癌細(xì)胞，細(xì)胞中能夠穩(wěn)定地表達(dá)靶向PFKFB4或SRC-3的短發(fā)卡RNA。這就有效地沉默了癌細(xì)胞中PFKFB4和SRC-3。

研究者將這種癌細(xì)胞移植給小鼠，并持續(xù)觀察腫瘤組織的生長(zhǎng)情況。與對(duì)照組小鼠相比，任意一者被沉默的小鼠腫瘤組織發(fā)展都明顯受到抑制。如果給SRC-3沉默的小鼠補(bǔ)充正常的SRC-3，那么小鼠的腫瘤生長(zhǎng)也會(huì)恢復(fù)正常。

除此之外，研究者還設(shè)計(jì)了一種無(wú)法被PFKFB4磷酸化的SRC-3（S857A）。利用這種改造的SRC-3替換正常SRC-3也能夠一定程度上阻止癌癥發(fā)展。

在預(yù)防癌癥復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移上，這種方法也起到了良好的效果。

研究者給小鼠植入癌細(xì)胞6周后，再為小鼠手術(shù)清除原發(fā)瘤，并在接下來(lái)的4周里持續(xù)觀察小鼠復(fù)發(fā)的情況。正常小鼠普遍表現(xiàn)為大規(guī)模的肺部的轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)。

實(shí)驗(yàn)流程

但是對(duì)于那些植入“改造”癌細(xì)胞的小鼠來(lái)說(shuō)，它們的肺部只是發(fā)現(xiàn)了幾個(gè)零星的轉(zhuǎn)移灶，而且在手術(shù)之后的四周內(nèi)并沒(méi)有出現(xiàn)什么健康問(wèn)題。

這些結(jié)果足以說(shuō)明PFKFB4—SRC-3通路在乳腺癌增殖和轉(zhuǎn)移過(guò)程中的重要作用了。

影像學(xué)檢查和組織病理學(xué)檢查

這條新發(fā)現(xiàn)的通路在臨床上也能夠得到一定的驗(yàn)證。研究者對(duì)癌癥基因組圖譜數(shù)據(jù)庫(kù)（TCGA）中的數(shù)據(jù)進(jìn)行了分析，發(fā)現(xiàn)在所有乳腺癌的亞型中，都存在PFKFB4表達(dá)增加；而與正常組織相比，腫瘤組織中PFKFB4、SRC3、磷酸化SRC-3水平都有顯著的增加，并且與不良預(yù)后有關(guān)。

現(xiàn)在讓我們回到Warburg效應(yīng)上來(lái)?，F(xiàn)在我們知道，癌細(xì)胞到底為什么選擇了看起來(lái)吃力不討好的糖酵解，自然是因?yàn)樘墙徒馔緩綍?huì)協(xié)助癌細(xì)胞壯大自己咯。去年《自然通訊》也曾發(fā)表一項(xiàng)研究，發(fā)現(xiàn)糖酵解過(guò)程中產(chǎn)生的1，6-二磷酸果糖能夠促進(jìn)RAS基因的超活化[5]。(生物谷）