科學家發(fā)現(xiàn)可有效遏制癌細胞生長的化合物分子

近日，來自斯克利普斯研究所的研究人員利用一種新方法發(fā)現(xiàn)了一種新型的候選藥物，該藥物可以被用于治療特定類型的乳腺癌、肺癌及黑色素瘤；相關(guān)研究發(fā)表在了Proceedings of the National Academy of Sciences雜志上，文章中研究者重點對絲氨酸進行研究，因為很多類型的癌癥都需要合成絲氨酸來維持快速穩(wěn)定的生長模式。

為了尋找可以干預上述途徑的候選藥物，研究者對大量的化合物文庫進行篩選，尋找可以有效抑制3-磷酸甘油酸酯脫氫酶（PHGDH）的分子，PHGDH分子是癌細胞絲氨酸生物合成關(guān)鍵步驟*的一員。此外為了尋找可以靶向作用癌癥代謝的抑制劑，研究者還利用這種新方法幫助回答和絲氨酸代謝相關(guān)的問題。

絲氨酸對于細胞合成核苷酸、蛋白質(zhì)及脂質(zhì)非常必要，細胞可以利用兩種途徑來獲取絲氨酸，即通過細胞外環(huán)境的輸入或在PHGDH 的作用下降3-磷酸甘油酸酯轉(zhuǎn)化而成；早在20世紀50年代科學家們就知道癌細胞可以利用有氧糖酵解過程來產(chǎn)生細胞增殖所需的代謝產(chǎn)物，有氧的糖酵解過程可以導致絲氨酸過度產(chǎn)生，目前研究者并不清楚其所發(fā)生的機制，研究者指出，某些癌細胞會獲取特殊的突變從而增強PHGDH的表達，而減少PHGDH的水平則會抑制癌細胞生長。

研究者Lairson提出假設(shè)，即如果有一種可以抑制PHGDH的小型分子藥物可以干擾癌細胞的代謝，那么或許就可以幫助開發(fā)有效的癌癥療法，更為重要的是候選藥物對正常細胞并無抑制活性，因為其可以“進口”足量的絲氨酸來維持細胞的正常生長。

文章中研究人員利用高通量體外酶分析技術(shù)對80萬小分子化合物的文庫進行篩選，來尋找可以抑制PHGDH的分子，zui后他們鑒別出了408個候選分子，隨著進一步深入的研究分析研究者們zui后確定了7個候選抑制分子，隨后他們深入研究來確定是否這些分子可以抑制復雜細胞環(huán)境中的PHGDH的功能，試驗中研究者利用基于質(zhì)譜分析的實驗來測定候選藥物存在情況下細胞中新生絲氨酸的水平。

zui終研究者發(fā)現(xiàn)一種名為CBR-5884的小分子可以特異性地抑制絲氨酸的合成（抑制作用高達30%），這就表明該分子可以特異性靶向作用PHGDH，同時CBR-5884分子還能夠抑制過表達PHGDH的乳腺癌及黑色素瘤細胞的增殖和分裂。正如研究者預期一樣，CBR-5884分子并不能夠抑制PHGDH未高表達的癌細胞，然而當在缺失絲氨酸的培養(yǎng)皿中進行試驗，研究者發(fā)現(xiàn)，CBR-5884可以降低相應(yīng)癌細胞的生長。

目前在這種候選藥物進行臨床試驗前研究者還將進行多種優(yōu)化性試驗，而為了達到zui終目的，研究者們還計劃后期采用特殊的藥物化學方法來改善候選藥物分子的潛力及代謝穩(wěn)定性。