揭示Otud7b調(diào)節(jié)T細胞激活和炎性反應新機制

T細胞在抵抗感染的適應性免疫反應中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用，是宿主免疫系統(tǒng)的關(guān)鍵組成部分。在MHC分子遞呈下，外源抗原接觸T細胞受體（TCR）從而啟動初始T細胞（naive T cell）激活，并且這種激活也需要諸如CD28之類的共刺激分子（co-stimulatory molecule）的參與。這種TCR-CD28共刺激觸發(fā)信號事件級聯(lián)反應，啟動T細胞的激活和隨后的分化。

T細胞激活后會引發(fā)T細胞介導的免疫反應，這會有效地清除入侵的病原體和發(fā)生病變的細胞，同時也通過區(qū)分自我抗原和外源抗原，避免自身免疫性疾病和炎性疾病發(fā)生。

TCR信號通路在T細胞介導的免疫反應中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。當這種信號轉(zhuǎn)導發(fā)生失調(diào)時，它也會導致自身免疫產(chǎn)生。但是TCR信號通路的調(diào)節(jié)機制還未*理解。

在一項新的研究中，來自中國四川大學和美國得州大學的研究人員獲得生物化學和遺傳學證據(jù)證實去泛素化酶Otud7b在T細胞的TCR近端信號通路中發(fā)揮著關(guān)鍵性作用。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2016年3月7日的Journal of Experimental Medicine期刊上，論文標題為"Otud7b facilitates T cell activation and inflammatory responses by regulating Zap70 ubiquitination"。論文通信作者為來自得州大學MD安德森癌癥中心免疫學系的Shao-Cong Sun，論文*作者為來自四川大學華西醫(yī)院的胡洪波（Hongbo Hu）和來自得州大學MD安德森癌癥中心免疫學系的Hui Wang。

在這項研究中，研究人員利用小鼠開展研究。通過構(gòu)建剔除Otud7b的基因敲除小鼠，他們發(fā)現(xiàn)T細胞中的Otud7b缺乏會降低Zap70及其下游信號通路的激活，這會有損于T細胞激活和分化，從而使得小鼠對T細胞介導的自身免疫反應和炎性反應有更強的耐受性。與此相一致的是，Otud7b缺乏會削弱T細胞對李斯特菌感染作出的免疫反應，而且在實驗性自身免疫性腦脊髓炎（EAE）和T細胞誘導性結(jié)腸炎模式小鼠中，這種缺乏也會削弱T細胞依賴性的炎性反應。

研究人員鑒定出在TCR信號通路中，酪氨酸激酶Zap70是Otud7b的特異性靶標，其中Zap70也是TCR近端信號通路的一個重要激酶。當T細胞的TCR被活化后，Otud7b快速地結(jié)合到Zap70上，從而抑制Zap70泛素化。進一步的研究證實通過讓Zap70去泛素化，Otud7b阻止負性調(diào)節(jié)的磷酸酶Sts1 和Sts2與Zap70結(jié)合，因而促進Zap70磷酸化和TCR信號轉(zhuǎn)導。

總而言之，這項新研究揭示出一種調(diào)節(jié)TCR信號通路的新機制，而且證實Otud7b作為一種去泛素化酶正向調(diào)節(jié)著T細胞激活和T細胞介導的免疫反應和自身免疫反應，從而證明去泛素化在調(diào)節(jié)Zap70功能中發(fā)揮著重要作用。

由于去泛素化酶在調(diào)節(jié)TCR近端信號途徑中的作用尚未充分研究，這些發(fā)現(xiàn)提供一個例子解釋著一種特異性的TCR信號通路組分去泛素化如何導致*的T細胞激活和免疫反應。