繞過(guò)Ras激酶“不可成藥性”的抗癌新思路

Ras-MAPK信號(hào)通路的失控發(fā)生于多種腫瘤的早期演進(jìn)過(guò)程中，并且也是很多腫瘤抗藥性的內(nèi)在原因。Ras-MAPK信號(hào)通路的持續(xù)性異常激活常由于K-Ras激酶的突變導(dǎo)致。然而，Ras激酶長(zhǎng)期以來(lái)被認(rèn)為是“不可成藥”蛋白，即便在體外實(shí)驗(yàn)中起作用的藥物，一旦到了體內(nèi)也常常會(huì)失效。這嚴(yán)重降低了Ras作為藥物靶點(diǎn)的潛力。
在Ras-MAPK信號(hào)通路中，K-Ras可穩(wěn)定RAF信號(hào)傳導(dǎo)復(fù)合物，從而提高RAF激酶的活性。另一方面，假酶的一種——Ras激酶抑制蛋白（KSR）作為一種支架蛋白，通過(guò)結(jié)合RAF及其底物蛋白MEK激酶，也可穩(wěn)定RAF信號(hào)傳導(dǎo)復(fù)合物，從而進(jìn)一步活化Ras-MAPK信號(hào)通路。
不過(guò)KSR對(duì)于Ras-MAPK信號(hào)通路的作用不僅僅是激活。當(dāng)K-Ras由于發(fā)生突變而異常活化時(shí)，如果KSR也發(fā)生突變，部分的KSR突變則會(huì)反過(guò)來(lái)抑制異常活化的突變K-Ras，具備了抑癌的潛力，而不會(huì)影響正常的K-Ras。因此，我們是否可能改變KSR的特性，即便在沒(méi)有發(fā)生突變的情況下，使其得以抑制突變的K-Ras，從而間接地為持續(xù)異常激活的Ras-MAPK信號(hào)通路“降溫”，達(dá)到抗癌的效果呢？
zui近，西奈山醫(yī)學(xué)院的科學(xué)家們就受此啟示，開(kāi)發(fā)出了可改變正常KSR特性，使其能夠像上述KSR突變體那樣靶向抑制突變型K-Ras的小分子化合物。這一成果發(fā)表于zui近的《Nature》期刊上。
研究者發(fā)現(xiàn)，這些使得KSR具備抑癌能力的突變多發(fā)生于該蛋白上的ATP結(jié)合區(qū)域附近，并推測(cè)這些位點(diǎn)可能在KSR結(jié)合RAF與MEK激酶的過(guò)程中發(fā)揮重要角色。在此基礎(chǔ)上，他們發(fā)現(xiàn)了一類可與ATP競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合KSR，并改變其構(gòu)象的小分子。這些小分子可使KSR傾向于結(jié)合MEK，而不再去結(jié)合RAF，進(jìn)而使得KSR在體外細(xì)胞系實(shí)驗(yàn)中表現(xiàn)出抑制突變K-Ras活性的能力。

▲APS-2-79結(jié)構(gòu)（圖片來(lái)源：《Nature》）
APS-2-79是上述小分子中的一個(gè)典型代表。結(jié)構(gòu)分析顯示，它與KSR的結(jié)合可將后者固定在一個(gè)非活性的狀態(tài)，使其無(wú)法再結(jié)合RAF和激活MEK，從而阻遏了Ras-MAPK信號(hào)通路的活動(dòng)。
體外實(shí)驗(yàn)顯示，APS-2-79本身并不能抑制帶有KRAS突變的癌細(xì)胞，但是能夠加強(qiáng)MEK抑制劑藥物（包括已批準(zhǔn)上市的trametinib）對(duì)上述細(xì)胞的殺傷效果。這顯示出APS-2-79與多種Ras-MAPK通路抑制劑聯(lián)合使用以治療癌癥的潛力。