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十多年前，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)了一種名為白細(xì)胞介素-18（IL-18）的細(xì)胞因子，它在實驗中增強(qiáng)了T細(xì)胞和NK細(xì)胞的免疫功能，被視為腫瘤免疫治療的一匹黑馬。
靠人體的免疫系統(tǒng)戰(zhàn)勝癌癥，是無數(shù)人前赴后繼的追求，于是IL-18抗擊癌癥的臨床試驗很快就開始了。然而IL-18的II期試驗，卻撲街得格外慘烈。
不管把IL-18的使用量增大多少，60多名黑色素瘤患者中，也只有1名達(dá)到了部分緩解[1]。藥物研發(fā)很快因此擱淺了，但這卻讓耶魯大學(xué)的免疫學(xué)家Aaron King陷入了思考：別的重組人白介素藥物都能應(yīng)用到臨床，為什么IL-18不行？
十年后，Aaron King帶領(lǐng)的團(tuán)隊終于解開了這個謎題，他們發(fā)表在《自然》上的最新論文指出：IL-18沒能起到抗腫瘤作用，是因為它進(jìn)入體內(nèi)后，癌細(xì)胞會大量分泌競爭性結(jié)合IL-18的受體IL-18BP，搶走了IL-18本該發(fā)揮的促免疫作用！
換句話說，癌細(xì)胞釋放的“誘餌"，讓IL-18BP成為了腫瘤微環(huán)境中的一個“分泌型免疫檢查點"。研究團(tuán)隊從IL-18的2.5億種變體中，篩選出了一個不會和誘餌結(jié)合的特殊型DR-18，用它配合PD-1抑制劑治療，在實驗中取得了良好的療效[2]。
其實IL-18面對的這種情況，和大家再熟悉不過的PD-1/L1，是有些相似之處的。在腫瘤微環(huán)境當(dāng)中，癌細(xì)胞、T細(xì)胞、巨噬細(xì)胞乃至樹突狀細(xì)胞都會表達(dá)PD-L1，但各自的意義顯然并不相同。
比如最近就有研究顯示，抑制掉樹突細(xì)胞的PD-L1，作用可能遠(yuǎn)大于巨噬細(xì)胞的PD-L1[3]?，F(xiàn)在對PD-L1的表達(dá)做檢測，也有腫瘤細(xì)胞陽性分?jǐn)?shù)（TPS）、免疫細(xì)胞陽性分?jǐn)?shù)（ICS）、聯(lián)合陽性分?jǐn)?shù)（CPS）這些不同的分法。
而IL-18進(jìn)到腫瘤微環(huán)境當(dāng)中，也有敵我兩種受體要區(qū)分，友軍當(dāng)然是T細(xì)胞和NK細(xì)胞表面的正常受體IL-18R，而敵軍就是癌細(xì)胞釋放的誘餌IL-18BP。不過在正常情況下，IL-18BP對IL-18的親和力要遠(yuǎn)高于IL-18R。
來增援免疫系統(tǒng)的友軍，竟然都被拉到敵軍一邊去了，這仗還怎么打？研究團(tuán)隊分析了癌癥基因組圖譜計劃（TCGA）的數(shù)據(jù)庫，發(fā)現(xiàn)雖然IL-18R在免疫細(xì)胞中廣泛表達(dá)，但各種實體瘤當(dāng)中IL-18BP的分布更廣泛。
要想讓IL-18這個強(qiáng)效促免疫的分子發(fā)揮作用，就得想辦法繞開癌細(xì)胞釋放的誘餌，從而突破掉IL-18BP這個免疫檢查點的限制。
研究團(tuán)隊希望能找到一個只結(jié)合IL-18R，不結(jié)合誘餌IL-18BP的分子，為此采用了定向進(jìn)化（Directed Evolution）的方法，從超過2.5億種IL-18的變體中，篩選出了一種名為DR-18，與IL-18R親和力強(qiáng)的IL-18變體，進(jìn)行下一步實驗。
在黑色素瘤和結(jié)直腸癌小鼠模型上進(jìn)行的實驗顯示，這個DR-18果然了不得，單獨使用時的療效就已經(jīng)絲毫不遜色于PD-1抑制劑。如果和PD-1抑制劑聯(lián)合使用，更是能干掉絕大多數(shù)小鼠身上的腫瘤！
進(jìn)一步的分析則顯示，DR-18的出色抗腫瘤效果，來自于它對CD8+T細(xì)胞、NK細(xì)胞、腫瘤內(nèi)部干細(xì)胞樣T細(xì)胞等多種免疫細(xì)胞的充分調(diào)動。同時DR-18還改變了免疫微環(huán)境狀態(tài)，狠狠打壓了免疫抑制性的細(xì)胞。
論文作者之一，耶魯大學(xué)的Marcus Bosenberg表示，DR-18能夠激活NK細(xì)胞、腫瘤內(nèi)部干細(xì)胞樣T細(xì)胞的特點，是現(xiàn)有的免疫檢查點抑制劑難以實現(xiàn)的，因此對于“冷腫瘤"的治療價值巨大[4]。
業(yè)內(nèi)專家也對本次研究高度評價，認(rèn)為有著轉(zhuǎn)化到臨床的良好前景。領(lǐng)導(dǎo)本次研究的Aaron King則宣布將成立新的生物技術(shù)公司，爭取在明年把這種療法推進(jìn)到臨床試驗階段，在實戰(zhàn)當(dāng)中檢驗療效[5]。
-re-engineers-an-immunotherapy-gsk-others-once-abandoned/
三．逐典IL-18特點
1. 非標(biāo)簽純化
2. 生物學(xué)活性高
3. 特異性強(qiáng)，純度高
4. 可根據(jù)需求定制產(chǎn)品規(guī)格
圖2. SDS-PAGE結(jié)果表明，IL-18純度≥95 %
圖3.通過誘導(dǎo) KG-1 人急性髓性白血病細(xì)胞分泌 IFN-γ 的能力來測定。ED50約為1.5-15ng/mL，對應(yīng)于≥3.0×106 units/mg的比活性。
產(chǎn)品訂購信息
產(chǎn)品名稱 | 產(chǎn)品級別 | 產(chǎn)品規(guī)格(μg) | 產(chǎn)品貨號 |
IL-18 | RUO | 10 μg | CY044F0010 |
RUO | 20 μg | CY044F0020 | |
RUO | 50 μg | CY044F0050 | |
GMP | 50 μg | CYG044F0050 | |
GMP | 500 μg | CYG044F0500 |
