摘要：普林斯頓大學(xué)、丹娜-法伯癌癥研究所和華盛頓大學(xué)的研究人員的一項(xiàng)新研究表明，蛋白質(zhì)凝析物(如圖所示)對(duì)細(xì)胞中基因表達(dá)的過程至關(guān)重要，凝析物的形成取決于蛋白質(zhì)的內(nèi)在無(wú)序區(qū)域。
近年來(lái)的研究表明，蛋白質(zhì)的內(nèi)在無(wú)序區(qū)(IDRs)對(duì)染色質(zhì)調(diào)控和基因表達(dá)至關(guān)重要。這些IDRs的突變影響細(xì)胞功能，尤其是人cBAF復(fù)合物。
根據(jù)教科書，蛋白質(zhì)的工作原理是折疊成穩(wěn)定的3D形狀，就像樂高積木一樣，與其他生物分子精確匹配。
然而，這種對(duì)蛋白質(zhì)的描述，“生物學(xué)的主力"，并沒有講述整個(gè)故事。大約一半的蛋白質(zhì)上掛著粘稠的、非結(jié)構(gòu)化的小塊，被稱為內(nèi)在無(wú)序區(qū)(IDRs)。
由于IDRs具有更動(dòng)態(tài)的“變形"幾何形狀，生物學(xué)家通常認(rèn)為它們與其他生物分子的匹配不可能像折疊的那樣精確，因此，假設(shè)這些線狀實(shí)體對(duì)整體蛋白質(zhì)功能的貢獻(xiàn)可能不那么顯著。
現(xiàn)在，一個(gè)多機(jī)構(gòu)合作已經(jīng)揭示了細(xì)胞生物學(xué)的一個(gè)關(guān)鍵方面是如何由IDRs控制的。他們最近發(fā)表在《細(xì)胞》(Cell)雜志上的研究表明，IDRs具有特定且重要的相互作用，在染色質(zhì)調(diào)節(jié)和基因表達(dá)中發(fā)揮核心作用，這是每個(gè)活細(xì)胞的基本過程。
圖1 無(wú)序區(qū)域通過凝聚和伴侶招募控制cBAF活性
研究人員專注于人類cBAF復(fù)合物的紊亂區(qū)域，這是細(xì)胞核中一組多組分的蛋白質(zhì)，它可以打開細(xì)胞內(nèi)被稱為染色質(zhì)的密集卷曲的DNA，使DNA上的基因得以表達(dá)并轉(zhuǎn)化為蛋白質(zhì)。
cBAF亞基ARID1A和ARID1B家族的IDRs突變?cè)诎┌Y和神經(jīng)發(fā)育障礙中非常常見，導(dǎo)致染色質(zhì)重塑和基因表達(dá)失控，這表明IDRs絕非無(wú)關(guān)重要的額外因素。
特別的是，這項(xiàng)研究揭示了IDRs會(huì)形成一種叫做凝聚物的小液滴，從周圍的細(xì)胞液體中分離出來(lái)，就像水滴在水中一樣。在這些凝聚物中發(fā)生的特定相互作用允許蛋白質(zhì)和其他生物分子聚集在特定的位置進(jìn)行細(xì)胞活動(dòng)。
圖2 ARID1A/B cBAF亞基的結(jié)構(gòu)和功能特征
雖然科學(xué)家們已經(jīng)證明凝聚物執(zhí)行了無(wú)數(shù)的任務(wù)，但不知道這些特殊的液滴是否在染色質(zhì)重塑中起任何作用，也不知道它們的特定氨基酸序列是否具有特定的功能。
來(lái)自普林斯頓大學(xué)、丹娜-法伯癌癥研究所和圣路易斯華盛頓大學(xué)的研究人員合作研究了ARID1A/B IDRs中不同突變對(duì)cBAF蛋白復(fù)合物形成凝聚體和招募基因表達(dá)所需的伴侶蛋白的能力的影響。
研究中檢測(cè)的一些突變與癌癥或神經(jīng)發(fā)育障礙有關(guān)。這些結(jié)果提供了對(duì)這些突變?nèi)绾螌?dǎo)致細(xì)胞過程出錯(cuò)的見解，并可能形成新的治療策略的基礎(chǔ)。
該研究的聯(lián)合首(空)席作者Amy Strom說(shuō):“我們第一次證明，本質(zhì)上無(wú)序的區(qū)域?qū)﹃P(guān)鍵的染色質(zhì)重塑復(fù)合體(cBAF復(fù)合體)的運(yùn)作至關(guān)重要。我們的發(fā)現(xiàn)應(yīng)該適用于一般的IDRs，并可能對(duì)細(xì)胞如何做它們所做的一切產(chǎn)生重大影響。"
IDR序列中與疾病相關(guān)的細(xì)微擾動(dòng)改變了基因組中這種主要染色質(zhì)重塑器的功能，其程度令人驚訝，這促使我們探索了氨基酸語(yǔ)法特異性變化的基礎(chǔ)。
“我們的發(fā)現(xiàn)不僅揭示了cBAF染色質(zhì)重塑復(fù)合物的機(jī)制，這是腫瘤學(xué)的首要目標(biāo)之一，而且還揭示了迄今為止知之甚少的IDR蛋白序列的序列特異性的固有性質(zhì)。這些發(fā)現(xiàn)為凝聚物及其成分的治療靶向提供了重要的新基礎(chǔ)。"
參考資料
[1] A disordered region controls cBAF activity via condensation and partner recruitment" by Ajinkya Patil, Amy R. Strom, Joao A. Paulo, Clayton K. Collings, Kiersten M. Ruff, Min Kyung Shinn, Akshay Sankar, Kasey S. Cervantes, Tobias Wauer, Jessica D. St. Laurent, Grace Xu, Lindsay A. Becker, Steven P. Gygi, Rohit V. Pappu, Clifford P. Brangwynne and Cigall Kadoch, 3 October 2023
