生理止血、血液凝固與纖維蛋白溶解 小血管損傷后血液將從血管流出，但在正常人，數(shù)分鐘后出血將自行停止，稱為生理止血。用一個(gè)小撞針或注射針刺破耳垂或指尖使血液流出，然后測(cè)定出血延續(xù)的時(shí)間，這一段時(shí)間稱為出血時(shí)間（bleeding time）。出血時(shí)間的長(zhǎng)短可以反映生理止血功能的狀態(tài)。正常出血時(shí)間為1-3分鐘。血小板減少，出血時(shí)間即相應(yīng)延長(zhǎng)，這說(shuō)明血小板在生理止血過(guò)程中有重要作用；但是血漿中一些蛋白質(zhì)因子所完成的血液凝固過(guò)程也十分重要。凝血有缺陷時(shí)?？沙鲅恢?。

　　生理止血過(guò)程包括三部分功能活動(dòng)。首先是小血管于受傷后立即收縮，若破損不大即可使血管封閉；主要是由損傷刺激引起的局部縮血管反應(yīng)，但持續(xù)時(shí)間很短。其次，更重要的是血管內(nèi)膜損傷，內(nèi)膜下組織暴露，可以激活血小板和血漿中的凝血系統(tǒng)；由于血管收縮使血流暫?；驕p緩，有利于激活的血小板粘附于內(nèi)膜下組織并聚集成團(tuán)，成為一個(gè)松軟的止血栓以填塞傷口。接著，在局部又迅速出現(xiàn)血凝塊，即血漿中可溶的纖維蛋白源轉(zhuǎn)變成不溶的纖維蛋白分子多聚體，并形成了由血纖維與血小板一道構(gòu)成的牢固的止血栓，有效地制止了出血。與此同時(shí)，血漿中也出現(xiàn)了生理的抗凝血活動(dòng)與纖維蛋白溶解活性，以防止血凝塊不斷增大和凝血過(guò)程漫延到這一局部以外。顯然，生理止血主要由血小板和某些血漿成分共同完成。

　　一、血凝、抗凝與纖維蛋白溶解

　　血液離開血管數(shù)分鐘后，血液就由流動(dòng)的溶膠狀態(tài)變成不能流動(dòng)的膠凍狀凝塊，這一過(guò)程稱為血液凝固（blood coagulation）或血凝。在凝血過(guò)程中，血漿中的纖維蛋白源轉(zhuǎn)變?yōu)椴蝗艿难w維。血纖維交織成網(wǎng)，將很多血細(xì)胞網(wǎng)羅在內(nèi)，形成血凝塊。血液凝固后1-2小時(shí)，血凝塊又發(fā)生回縮，并釋出淡黃色的液體，稱為血清。血清與血漿的區(qū)別，在于前者缺乏纖維蛋白原和少量參與血凝的其他血漿蛋白質(zhì)，但又增添了少量血凝時(shí)由血小板釋放出來(lái)的物質(zhì)。

　　血漿內(nèi)具備了發(fā)生凝血的各種物質(zhì)，所以將血液抽出放置于玻璃管內(nèi)即可凝血。血漿內(nèi)又有防止血液凝固的物質(zhì)，稱為抗凝物質(zhì)（anticoagulant）。血液在血管內(nèi)能保持流動(dòng)，除其他原因外，抗凝物質(zhì)起了重要的作用。血管內(nèi)又存在一些物質(zhì)可使血纖維再分解，這些物質(zhì)構(gòu)成纖維蛋白溶解系統(tǒng)（簡(jiǎn)稱纖溶系統(tǒng)）（fibrinloytic system）。

　　在生理止血中，血凝、抗凝與纖維蛋白溶解相互配合，既有效地防止了失血，又保持了血管內(nèi)血流暢通。

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　　凝血因子血漿與組織中直接參與凝血的物質(zhì)，統(tǒng)稱為凝血因子（blood clotting factors），其中已按命名法用羅馬數(shù)字編了號(hào)的有12種（表3-4）。此外，還有前激肽釋放酶、高分子激肽原以及來(lái)自血小板的磷脂等直接參與凝血過(guò)程。除因子Ⅳ與磷脂外，其余已知的凝血因子都是蛋白質(zhì)，而且因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ、Ⅺ、Ⅻ以及前激肽釋放酶都是蛋白酶。這些蛋白酶都屬于內(nèi)切酶，即每一種酶只能水解某兩種氨基酸所形成的肽鍵。因而不能將某一知肽鏈分解成很多氨基酸，而只能是對(duì)某一條肽鏈進(jìn)行有限的水解。通常在血液中，因Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ、Ⅺ、Ⅻ都是無(wú)活性的酶原，必須通過(guò)有限水解在其肽鏈上一定部位切斷或切下一個(gè)片段，以暴露或形成活性中心，這些因子才成為有活性的酶，這個(gè)過(guò)程稱為激活。被激活的酶，稱為這些因子的“活性型”，習(xí)慣上于該因子代號(hào)的右下角加一“a”字來(lái)表示。如凝血酶原被激活為凝血酶，即由因子Ⅱ變成因子Ⅱa。因子Ⅶ是以活性型存在于血液中的，但必須有因子Ⅲ（即組織凝血激酶）同時(shí)存在才能起作用，而在正常時(shí)因子Ⅲ只存在于血管外，所以通常因子Ⅶ在血流中也不起作用。

　　凝血過(guò)程凝血過(guò)程基本上是一系列蛋白質(zhì)有限水解的過(guò)程，凝血過(guò)程一旦開始，各個(gè)凝血因子便一個(gè)激活另一個(gè)，形成一個(gè)“瀑布”樣的反應(yīng)鏈直至血液凝固。凝血過(guò)程大體

上可分為三個(gè)階段（圖3-4）：即因子χ激活成χa；因子Ⅱ（凝血酶原）激活成Ⅱa（凝血酶）；因子Ⅰ（纖維蛋白原）轉(zhuǎn)變成Ⅰa（纖維蛋白）。

　　因子χ的激活可以通過(guò)兩種途徑。如果只是損傷血管內(nèi)膜或抽出血液置于玻璃管內(nèi)，*依靠血漿內(nèi)的凝血因子逐步使因子χ激活從而發(fā)生凝血的，稱為徑內(nèi)源性激活途徑（intrinsic route）；如果是依靠血管外組織釋放的因子Ⅲ來(lái)參與因子χ的激活的，稱為外源性激活途徑（extrinxic route），如創(chuàng)傷出血后發(fā)生凝血的情況。

　　1．內(nèi)源性途徑一般從因子Ⅻ的激活開始。血管內(nèi)膜下組織，特別是膠原纖維，與因子Ⅻ接觸，可使因子Ⅻ激活成Ⅻa。Ⅻa可激活前激肽釋放酶使之成為激肽釋放酶；后者反過(guò)來(lái)又能激活因子Ⅻ，這是一種正反饋，可使因子Ⅻa大量生成。Ⅻa又激活因子Ⅺ成為Ⅺa。由因子Ⅻ激活到Ⅺa形成為止的步驟，稱為表面激活。表面激活過(guò)程還需有高分子激肽原*參與，但其作用機(jī)制尚不清楚。表面激活所形成的Ⅺa再激活因子Ⅸ生成Ⅸa，這一步需要有Ca2+（即因子Ⅳ）存在。Ⅸa再與因子Ⅷ和血小板3因子（PF3）及Ca2+組成因子Ⅷ復(fù)合物，即可激活因子Χ生成Χa。血小板3因子可能就是血小板膜上的磷脂，它的作用主要是提供一個(gè)磷脂的吸附表面。因子Ⅸa和因子χ分別通過(guò)Ca2+而同時(shí)連接于這個(gè)磷脂表面，這樣，因子Ⅸa即可使因子χ發(fā)生有限水解而激活成為χa。但這一激活過(guò)程進(jìn)行很緩慢，除非是有因子Ⅷ參與。因子Ⅷ本身不是蛋白酶，不能激活因子х，但能使Ⅸa激活因子χ的作用加快幾百倍。所以因子Ⅷ雖是一種輔助因子，但是十分重要。遺傳性缺乏因子Ⅷ將發(fā)生甲型血友病（hemophilia A），這時(shí)凝血過(guò)程非常慢，甚至微小的創(chuàng)傷也出血不止。先天性缺乏因子Ⅸ時(shí)，內(nèi)源性途徑激活因子χ的反應(yīng)受阻，血液也就不易凝固，這種凝血缺陷稱為B型血友?。╤emophilia B）。

　　2．外源性途徑由因子Ⅶ與因子Ⅲ組成復(fù)合物，在有Ca2+存在的情況下，激活因子χ生成χa。因子Ⅲ，原名組織凝血激酶，廣泛存在于血管外組織中，但在腦、肺和胎盤組織中特別豐富。因子Ⅲ為磷脂蛋白質(zhì)。Ca2+的作用就是將因子Ⅶ與因子χ都結(jié)合于因子Ⅲ所提供的磷脂上，以便因子Ⅶ催化因子χ的有限水解，形成χa。

　　Χa又與因子Ⅴ、PE3和Ca2+形成凝血酶原酶復(fù)合物，激活凝血酶原（因子Ⅱ）生成凝血酶（Ⅱa）。在凝血酶原酶復(fù)合物中的PF3也是提供磷脂表面，因子Χa和凝血酶原（因子Ⅱ）通過(guò)Ca2+而同時(shí)連接于磷脂表面，χa催化凝血酶原進(jìn)行有限水解，成為凝血酶（Ⅱa）。因子Ⅴ也是輔助因子，它本身不是蛋白酶，不能催化凝血酶原的有限水解，但可使χa的作用增快幾十倍。

　　生理止血、血液凝固與纖維蛋白溶解因子χ與凝血酶原的激活，都是在PF3提供的磷脂表面上進(jìn)行的，可以將這兩個(gè)步驟總稱為磷脂表面階段。在這一階段中，因子Ⅱ（凝血酶原）、因子Ⅶ、因子Ⅸ和因子χ，都必須通過(guò)Ca2+連接于磷脂表面。因此，在這些因子的分子上必須有能與Ca2+結(jié)合的部位?，F(xiàn)已知，因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、х都是在肝中合成。這些因子在肝細(xì)胞的核糖體處合成肽鏈后，還需依靠維生素K的參與，使肽鏈上某些谷氨酸殘基于γ位羧化成為γ-羧谷氨酸殘基，構(gòu)成這些因子的Ca2+結(jié)合部位。因此，缺陷維生素K，將出現(xiàn)出血傾向。

　　凝血酶（thrombin）有多方面的作用。它可以加速因子Ⅶ復(fù)合物與凝血酶原酶復(fù)合物的形成并增加其作用，這也是正反饋；它又能激活因子ⅩⅢ生成ⅩⅢa；但它的主要作用是催化纖維蛋白原的分解，使每一分子纖維蛋白原從N-端脫下四段小肽，轉(zhuǎn)變成為纖維蛋白單體（fibrin monomer）,然后互相連接，特別是在ⅩⅢa作用下形成牢固的纖維蛋白多聚體（fibrin polymers），即不溶于水的血纖維。上述凝血過(guò)程可見圖3-5表示。

　　一般來(lái)說(shuō)，通過(guò)外源性途徑凝血較快，內(nèi)源性途徑較慢，但在實(shí)際情況中，單純由一種途徑引起凝血的情況不多。