細胞與基因治療作為新興生物制藥領(lǐng)域的熱門方向，吸引了眾多企業(yè)投身于研發(fā)、試驗、生產(chǎn)及轉(zhuǎn)化等環(huán)節(jié)。在這一領(lǐng)域，從備受關(guān)注的CAR-T療法到曾獲諾貝爾獎的誘導(dǎo)多能干細胞，再到再生醫(yī)學領(lǐng)域的前沿技術(shù)，無不依賴于最基礎(chǔ)的操作：細胞的獲取與培養(yǎng)。然而，獲取足夠安全且高活性的目標細胞并非易事。隨著細胞與基因治療領(lǐng)域的飛速發(fā)展，研究者與生產(chǎn)企業(yè)對硬件設(shè)施的技術(shù)要求也在不斷提升。
ISCT期刊Cytotherapy上發(fā)表了一篇題為“Advances in automated cell washing and concentration"的文章，對目前再生醫(yī)學市場中細胞洗滌與濃縮步驟的制備生產(chǎn)過程進行了綜述分析，并對未來的發(fā)展方向做出了推測。
再生醫(yī)學與先進療法的醫(yī)藥產(chǎn)品（ATMPs）包括基因治療、細胞治療和組織工程產(chǎn)品。隨著越來越多的ATMPs準備或者已經(jīng)進入市場，ATMP的受眾也越來越廣泛，其制造規(guī)模也隨之增加，帶來新的重大挑戰(zhàn)。
為什么選擇自動化封閉式細胞治療處理系統(tǒng)？
在ATMP的制造過程中，減少液體體積和緩沖液交換都是必要的步驟。在該文獻中，自動化的細胞洗滌濃縮過程是指，使用單個設(shè)備進行減少液體體積、交換緩沖液和交付最終產(chǎn)品的過程。ATMPs的特殊性在于，其最初的傳統(tǒng)研發(fā)往往在實驗室中小規(guī)模展開，其常規(guī)的制備操作不能滿足市場轉(zhuǎn)化的需求。對于較大規(guī)模、商業(yè)化的生產(chǎn)而言，自動化的封閉式細胞處理系統(tǒng)是細胞洗滌和濃縮的更優(yōu)選擇。
自動化封閉式細胞處理設(shè)備通過整合多步驟操作，顯著降低了污染風險，同時優(yōu)化了潔凈室空間的利用效率，節(jié)約成本。其模塊化設(shè)計允許根據(jù)生產(chǎn)需求進行定制，滿足不同產(chǎn)品的特定要求。此外，設(shè)備配備直觀的操作軟件，減少了對操作人員的專業(yè)培訓需求，降低了人工成本，提高了生產(chǎn)過程的便捷性和效率。
選擇自動化封閉式細胞洗滌和濃縮設(shè)備時的考慮因素
目前市面上已經(jīng)有多款自動化封閉式細胞治療處理系統(tǒng)可供選擇，但是各有優(yōu)劣。同時，不同的細胞治療產(chǎn)品也有著不同的需求，想要構(gòu)建一個適合產(chǎn)品的自動化流程鏈，需要對產(chǎn)品的技術(shù)和設(shè)備的技術(shù)都有深入的了解。
▲ 選擇設(shè)備時的一些參考因素（圖源：文獻）
1）從細胞來源角度而言：
自體細胞和同種異體細胞產(chǎn)品對生產(chǎn)加工設(shè)備的核心需求有所不同。
對自體細胞產(chǎn)品而言，設(shè)備的最小處理量和活細胞回收率的能力是重點考慮的因素。特別是在制備如CAR-T細胞產(chǎn)品時，細胞濃度需保持在40-300x10^6個細胞/mL，且需濃縮至體積小于10mL。部分產(chǎn)品還需要具有細胞分選功能的設(shè)備，例如Rotea設(shè)備可以在洗滌細胞的同時去除紅細胞。
對同種異體細胞產(chǎn)品而言，最大處理量才是較重要的因素。因其起始材料體積可變范圍大，從50mL到1000L不等。設(shè)備的處理速度和時間也是關(guān)鍵因素，影響細胞質(zhì)量的剪切應(yīng)力需謹慎控制。高密度細胞懸浮液可通過聲學設(shè)備更高效地處理，而過濾設(shè)備則受最小輸出量限制。
▲ 市面上部分封閉式細胞治療處理系統(tǒng)的輸入體積范圍，標黃為可做細胞分選步驟的設(shè)備（圖源：文獻）
2）從設(shè)備角度而言：
可整合性是自動化封閉式細胞治療處理系統(tǒng)的核心價值。洗滌和濃縮設(shè)備作為加工鏈的一部分，通過物理連接與其他設(shè)備集成，確保無菌連接尤為重要。使用包裝袋的試劑可以簡便連接，但其他形式的包裝則需增加轉(zhuǎn)移步驟，影響無菌操作的可靠性。
設(shè)備的占地面積和移動性也是關(guān)鍵，潔凈室空間有限，可移動設(shè)備無需重新校準，提升便利性。軟件集成同樣重要，集中電子記錄和控制系統(tǒng)實現(xiàn)自動化操作，替代手動記錄，提供實時反饋。目前，軟件集成主要限于同一制造商設(shè)備，跨設(shè)備的數(shù)據(jù)提取和整合仍需大量研發(fā)投入。
3）從流程設(shè)計角度而言：
工藝開發(fā)的目標是創(chuàng)建一種穩(wěn)健、可重復(fù)且可擴展的工藝，以滿足臨床生產(chǎn)、產(chǎn)品質(zhì)量和監(jiān)管要求。穩(wěn)定的洗滌和濃縮工藝應(yīng)保持一致性，不受材料變化影響。
開發(fā)這種工藝需要確定和控制關(guān)鍵工藝參數(shù)，進行多變量分析。例如，基于離心的工藝需優(yōu)化流量速度、離心速度和沉降時間，確保這些參數(shù)與產(chǎn)品質(zhì)量的關(guān)系適合規(guī)?；a(chǎn)。對于細胞一致性較低的自體細胞產(chǎn)品，可開發(fā)預(yù)測算法指導(dǎo)制造步驟，達到所需產(chǎn)品標準。
成本控制也是關(guān)鍵，除了設(shè)備投資，選擇合適的設(shè)備以避免額外成本。
賽默飛：Gibco CTS Rotea逆流離心細胞處理系統(tǒng)
賽默飛依托其生命科學試劑和分析儀器平臺底蘊，構(gòu)建了封閉式、模塊化和自動化的CTS細胞治療端到端生產(chǎn)平臺，Gibco™ CTS™ Rotea™ System是CTS細胞生產(chǎn)平臺中關(guān)鍵的工藝設(shè)備。該系統(tǒng)由一臺小巧的多功能主機、一次性使用無菌套件，以及直觀、可視化、可定制程序的軟件組成。它們共同構(gòu)成了一個封閉式細胞處理系統(tǒng)，可以高效、靈活地進行細胞的分離、濃縮、洗滌、緩沖液置換和凍存，旨在幫助細胞治療產(chǎn)品從實驗室研發(fā)環(huán)節(jié)轉(zhuǎn)化到臨床試驗、乃至商業(yè)化生產(chǎn)中。
· 該系統(tǒng)使用逆流離心技術(shù)，細胞輸入口設(shè)置在離心室內(nèi)
· 可連續(xù)處理范圍廣泛的輸入體積，輸出體積可低至5mL，高濃度的輸出產(chǎn)物中僅包含極少量緩沖液或溶液殘留，適用于電轉(zhuǎn)，局部注射樣本制備，自體細胞產(chǎn)品的商業(yè)化生產(chǎn)
· 能夠清洗和濃縮小于50ml的細胞樣品，處理時間小于15min，且能夠維持細胞活率高達100%。這是一款從臨床前研究過渡到商業(yè)化生產(chǎn)都可使用的逆流離心的設(shè)備
· 在細胞的處理過程中還可以同步去除紅細胞等干擾，減少操作步驟
· 無需Ficoll或ACK，即可實現(xiàn)去除粒細胞（影響T增殖）和降低單核細胞占比
· 溫和的流化床可實現(xiàn)低剪切力處理，能夠在保持細胞活性和高速度的同時實現(xiàn)超過95%的細胞回收率
· Rotea系統(tǒng)還配有攝像頭，提供實時的可視化信息，便于用戶隨時觀察和調(diào)整，便于工藝優(yōu)化流程
· 通過可定制的自動化程序軟件，該系統(tǒng)可以進行模塊化的改裝，按照需求定制生產(chǎn)的流程
Gibco™ CTS™ Rotea™ System不但能夠與賽默飛其他設(shè)備如Xenon電轉(zhuǎn)儀，DynaCellect磁性分離系統(tǒng)等組合成封閉式自動化細胞生產(chǎn)平臺，而且也能與市面上的其他工藝設(shè)備比如細胞工廠， G-Rex培養(yǎng)瓶實現(xiàn)工藝銜接。賽默飛也在CTS細胞生產(chǎn)平臺基礎(chǔ)上開發(fā)一種數(shù)字化軟件解決方案，以提供與DeltaV平臺（DeltaV是一個在生物生產(chǎn)和制藥行業(yè)廣泛使用的自動化系統(tǒng)）的直接連接，實現(xiàn)全自動過程管理和細胞工藝數(shù)據(jù)完整性與追溯性。
CTS Rotea可實現(xiàn)PBMC分離、單核和淋巴細胞的分離、靈活體積的細胞清洗濃縮（例如T細胞）、溶液置換、洗脫殘留物等應(yīng)用，與手動處理方式相比，展現(xiàn)出了自動化處理方式的優(yōu)勢。
此外，賽默飛基于CTS Rotea和CTS Xenon構(gòu)建了封閉式整合平臺，并實現(xiàn)了CAR T細胞的高效生產(chǎn)。基于CTS 儀器的模塊化特性，加上其數(shù)字化和物理整合能力，可靈活配置滿足多樣化生產(chǎn)需求。掃描下方二維碼獲取“采用封閉式集成式儀器工作流程，高效生產(chǎn) CAR T 細胞"原文。
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